一、首先回顾GB/T 16886.1标准

 

1.1 适用情况

 

主要适用于预期用于人体的任何材料或器械，特别指出若器械较为特殊，可能需要进一步确定。

 

医疗器械总体生物学评价应考虑以下方面：

 

a) 材料的构成，即所有与组织直接和间接接触的材料；

b) 预期的添加剂、加工过程污染物和残留物；

c) 与医疗器械直接或间接接触的包装材料，可能向医疗器械迁移化学物质并间接地作用于患者或医护人员；

d) 可沥滤物质；

e) 降解产物；

f) 其他组件及其在终产品中的相互作用；

g) 终产品的性能与特性；

h) 终产品的物理特性，包括但不限于多孔性、颗粒大小、形状和表面形态。

应在进行任何生物学试验之前描述医疗器械的化学成分并考虑材料表征，包括化学表征。具有适宜毒理学值的化学表征可用来确定是否需要进一步试验。

 

1.2 差距分析和生物学评估终点的选择

 

 

图1 生物学评价的终点对照表

 

注：X 表明某一风险评定需要获取的必要信息。

 

E表明风险评定中需要评价的终点（可通过已有资料、附加的特定终点试验或该终点不需要附加资料组评估的理由来评估）。如果某一医疗器械由未在医疗器械中使用过的新型材料加工而成，文献中无毒理学数据，还宜考虑除表中标记“Ej”的附加终点。对某些特定医疗器械，可能需要比预期终点更多或更少的终点。

 

在生物学评估时，应评估现有信息并与评估医疗器械生物学安全所需的数据组进行比较。识别进行风险评定需要的完整数据组所需补充的其他合理且切实可行的数据或试验。表征数据差距并确定其对生物学终点的评估和总体生物学风险评定的意义。识别可解决数据差距的数据组的选项。

 

例如，药典中塑料测试通常在原材料上进行，但是GB/T 16886.1是评价该医疗器械的最终状态。因此，在不具有适宜论证的情况下，从药典测试得到的数据不足以说明该最终状态的医疗器械。试验应在最终医疗器械上、或取自最终器械上有代表性的样品上、或与最终医疗器械同样方式加工（包括灭菌，如需要）的材料上进行。

 

二、USP与GB/T 16886系列标准的试验对比分析

 

2.1试验说明

 

l 急性全身毒性试验

 

急性全身毒性测试测量测试材料的刺激作用并确定其对人体的潜在危害。毒性由口服、皮肤和吸入材料的暴露量决定。使用的一种或多种方法取决于产品的使用方法。

 

l 皮内试验

 

皮内测试将材料直接施用于在正常使用期间将接触的组织，而无需保护皮肤或任何其他身体系统。这允许测试人员评估特定组织对材料的反应。例如，塑料植入物在与肌肉和脂肪组织接触时必须表现出低水平的毒性和刺激性，然后才符合USP Class VI 要求。

 

l 植入测试

 

植入测试确定活体组织在植入活体动物体内时对材料的反应。USP VI 级测试所需的标准植入时间为五天。如果五天后没有刺激或毒性迹象，它将满足测试的植入要求。

 

2.2试验对比

 

表2 USP与GB/T 16886系列标准试验对比表

测试项目

试验依据

浸提介质/位置

浸提时间/浸提温度

试验动物

接受标准

急性全身毒性试验

USP

0.9%氯化钠溶液（静脉注射）

72±2h /37±1°C

小鼠

兔子

试验组动物反应不大于对照组

1:20 乙醇浓度的氧化钠溶液（静脉注射）

72±2h /37±1°C

小鼠

兔子

聚乙二醇400（腹腔注射）

72±2h /37±1°C

小鼠

兔子

植物油（腹腔注射）

72±2h /37±1°C

小鼠

兔子

GB/T 16886.11-2021 医疗器械生物学评价 第11部分：全身毒性试验

0.9%氯化钠溶液和芝麻油（皮肤、植入、吸入、皮内、肌内、腹腔、静脉、经口、皮下）

72±2h /37±1°C

小鼠、大鼠、兔子、犬、猴

试验组动物反应不大于对照组

皮内测试

USP

0.9%氯化钠溶液（静脉注射）

72±2h /37±1°C

小鼠

兔子

样品记分减去空白对照记分不大于1.0

1:20 乙醇/氧化钠溶液（静脉注射）

72±2h /37±1°C

小鼠

兔子

PEG 400（腹腔注射）

72±2h /37±1°C

小鼠

兔子

植物油（腹腔注射）

72±2h /37±1°C

小鼠

兔子

GB/T 16886.10-2017 医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与皮肤致敏试验

0.9%氯化钠溶液和植物油（脊柱一侧的5个点）

72±2h /37±1°C

小鼠、豚鼠、兔子

样品记分减去空白对照记分不大于1.0

植入测试

USP

肌肉植入

NA

兔子

样品记分减去空白对照记分不大于1.0

GB/T 16886.6-2022 医疗器械生物学评价 第6部分：植入后局部反应实验

肌肉植入，皮下组织植入，骨植入，脑组织植入

NA

小鼠、大鼠、豚鼠

兔子

样品记分减去空白对照记分不大于1.0

表3 USP与GB/T 16886.11-2021急性全身毒性试验临床观察点对比表

USP

GB/T 16886.10-2017

临床观察

观察症状

临床观察

观察症状

呼吸

呼吸困难（腹式呼吸、气喘）、呼吸暂停、紫绀、呼吸急促、鼻流液

呼吸

呼吸困难（腹式呼吸、气喘）、呼吸暂停、紫绀、呼吸急促、鼻流液

肌肉运动

嗜睡减轻或加重、扶正缺失、感觉缺乏、全身僵硬、共济失调、异常运动、俯卧震颤、肌束抽搐

肌肉运动

嗜睡减轻或加重、扶正缺失、感觉缺乏、全身僵硬、共济失调、异常运动、俯卧震颤、肌束抽搐

痉挛

阵挛、强直、强直性阵挛、昏厥、角弓反张

痉挛

阵挛、强直、强直性阵挛、昏厥、角弓反张

反射

角膜、翻正、牵张、对光、惊跳反射

反射

角膜、翻正、牵张、对光、惊跳反射

眼症状

流泪、瞳孔缩小/散大、眼球突出、上睑下垂、混浊、虹膜炎、结膜炎、血泪症瞬膜松弛

眼症状

流泪、瞳孔缩小/散大、眼球突出、上睑下垂、混浊、虹膜炎、结膜炎、血泪症瞬膜松弛

流涎

过多

流涎

过多

立毛

被毛粗糙

立毛

被毛粗糙

痛觉丧失

反应降低

痛觉丧失

反应降低

肌肉状态

张力减退、张力亢进

肌肉状态

张力减退、张力亢进

胃肠

软便、腹泻、呕吐、多尿、鼻液溢

胃肠

软便、腹泻、呕吐、多尿、鼻液溢

皮肤

水肿、红斑

皮肤

水肿、红斑

 

表4 USP与GB/T 16886.10-2017皮内反应记分系统对比表

USP

GB/T 16886.10-2017

反应

记分

反应

记分

红斑和焦痂形成

红斑和焦痂形成

无红斑

0

无红斑

0

极轻微红斑(勉强可见)

1

极轻微红斑(勉强可见)

1

清晰红斑

2

清晰红斑

2

中度红斑

3

中度红斑

3

重度红斑(紫红色)至无法进行红斑分级的焦痂形成

4

重度红斑(紫红色)至无法进行红斑分级的焦痂形成

4

水肿形成

水肿形成

无水肿

0

无水肿

0

极轻微水肿(勉强可见)

1

极轻微水肿(勉强可见)

1

清晰水肿(肿起边缘清晰)

2

清晰水肿(肿起边缘清晰)

2

中度水肿(肿起约1mm)

3

中度水肿(肿起约1mm)

3

重度水肿(肿起超过1mm，并超出接触区)

4

重度水肿(肿起超过1mm，并超出接触区)

4

 

表5 USP与GB/T 16886.6-2022植入测试评分对比表（肌肉植入）

USP

GB/T 16886.6-2022

荚膜宽度（从植入物对照或样品所占据的空间的周边到荚膜的周边，四舍四入到最接近0.1mm来测量）

计分

反应

计分

无

0

0

1

2

3

4

≤0.5mm

1

新血管形成

0

轻微毛细血管增生，局灶性，1个~3个芽

4组~7组毛细血管增生，辅以成纤维细胞结构

较大范围的毛细血管增生，辅以成纤维细胞结构

广泛毛细血管增生辅以成纤维细胞结构

0.6-1.0mm

2

纤维化

0

局限性区域

中度厚区域

厚区域

广泛区域

1.1-2.0mm

3

脂肪浸润

0

极少量脂肪细胞，伴纤维化

数层脂肪细胞和纤维化

植入部位脂肪细胞聚集区域延伸扩大

植入物周围完全被脂肪细胞包绕

＞2.0mm

4

-

 

2.3试验对照结果说明

 

在浸提时间/浸提温度和接受标准一致的情况下，同时比较各试验的评分标准，GB/T 16886系列比USP测试的位置和试验动物更全面，评分标准也不低于USP测试，可根据实验对象的特性选择相适应的位置和动物，使评价结果更全面准确，故GB/T 16886系列更严格。

 

3.总结

 

综上所述，在USP Class VI中，生物材料经过的体内试验，分为三个主要部分：急性全身毒性、皮内反应和短期植入试验。该试验被认为是一种药物和生物材料的许可认证，不过它只被公认为是材料需要满足的最低要求。按照USP-NF通则规定，进行体内生物学反应测试的塑料将被划分为指定的医用塑料分级。测试的目的在于确定塑料制品的生物相容性，是否适用于医疗器械植入物及其它系统。美国塑料分级测试有USP Class I至USP Class VI共6个级别，其中USP Class VI为最高级别。获评定为美国医用塑料第六级（USP Class VI）的塑料意味着已经建立了最全面和严格的测试。美国医用材料第六级（USP Class VI）现在是各类医药级原材料的金标准。而GB/T 16886.1是评价该医疗器械的最终状态。从药典测试得到的数据不足以说明该最终状态的医疗器械。试验应在最终医疗器械上、或取自最终器械上有代表性的样品上、或与最终医疗器械同样方式加工（包括灭菌，如需要）的材料上进行。同时，GB/T 16886.1是一个制定生物相容性评价的框架，不是一个试验核查清单。当表明某一终点与评估相关时，宜评价与该终点相关的已有数据组以确定是否还需要附加的数据组。对某些特定的医疗器械，可能需要比预期终点更多或更少的终点。宜对生物学风险评定中的任何改变进行论证。宜考虑特定医疗器械标准中关于生物相容性方面的具体建议。

 

故可得出结论：USP Class VI满足医疗产品原材料的最低要求，制造商应根据产品整体的特征并结合GB/T 16886.1的要求选择适宜的生物学试验并结合已有的数据以全面评估产品的生物相容性。

 

 

 

 

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑