2024年9月27日，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心（器审中心）发布了无源植入器械、神经和心血管手术器械、口腔科器械、放射治疗器械、医用成像器械、医用诊察和监护器械等临床试验设计类型推荐意见（2024 版）的通告。

这一通告，无疑是对正在临床试验或即将启动临床试验的企业带来了不少挑战，是直接变更采用RCT还是冒风险继续采用或完成单组试验，因已有先例，估计会更加慎重考虑临床方案了。

下面将对临床试验的随机对照与单组设计做个简单的应用分析：

随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）

概念

是一种将研究对象随机分配到不同处理组（如试验组和对照组）的临床试验方法。通过随机分配，尽可能使两组或多组研究对象在基线特征（如年龄、性别、病情严重程度等）上具有可比性，从而减少混杂因素对试验结果的影响。

设计特点与实施步骤

随机分组：采用随机化方法（如随机数字表、计算机随机生成等）将研究对象分配到试验组和对照组。例如，在一项药物临床试验中，将符合入选标准的患者随机分为服用新药的试验组和服用传统药物或安慰剂的对照组。

设置对照：对照组可以是安慰剂对照（给予无治疗作用的安慰剂）、标准治疗对照（给予当前公认有效的治疗方法）或其他合适的对照。其目的是为了通过与试验组的比较，准确评估试验干预措施的效果。

干预措施：对试验组施加特定的干预措施（如新药、新的治疗方法、新的医疗器械等），对照组则接受相应的对照处理。在试验过程中，除了干预措施不同外，其他条件（如治疗环境、护理等）应尽可能保持一致。

观察指标与随访：明确观察的主要指标和次要指标，这些指标用于衡量干预措施的效果和安全性。对研究对象进行随访，以收集不同时间点的指标数据。例如，在心血管疾病的药物试验中，观察指标可能包括血压、血脂水平、心血管事件发生率等，随访时间可能为几个月甚至数年。

优势

减少偏倚：随机分配能够最大程度地平衡已知和未知的混杂因素，使试验组和对照组除了干预措施外，其他因素尽可能相似，从而减少选择偏倚和混杂偏倚，提高结果的可靠性和说服力。

提供因果推断依据：由于随机分组和设置对照的严谨性，随机对照试验能够为干预措施与结果之间的因果关系提供强有力的证据。例如，在证明某种新药对特定疾病的治疗效果时，随机对照试验的结果更能被医学界和监管部门认可。

可重复性高：其研究设计和实施方法相对规范和标准化，使得不同研究人员在不同地点进行的随机对照试验结果具有较好的可比性和可重复性，有利于进一步的系统评价和 meta 分析。

局限性

实施难度大：需要严格的设计和组织实施，包括招募足够数量的合适研究对象、确保随机化的正确执行、对研究对象和研究人员进行盲法操作等，这在实际操作中可能面临诸多挑战，如患者招募困难、研究人员的依从性问题等。

伦理问题：在某些情况下，设置安慰剂对照可能引发伦理争议，特别是当存在已知有效的治疗方法时，让患者接受安慰剂可能被认为不符合伦理原则。此外，对于一些病情严重或急需治疗的患者，随机分配到可能效果不明确的试验组也可能存在伦理顾虑。

外部真实性受限：为了保证试验的内部有效性（即结果的准确性），随机对照试验往往在较为严格的条件下进行，这可能导致试验环境与实际临床应用场景存在一定差异，从而影响试验结果在真实世界中的推广和应用。例如，一些临床试验可能排除了合并多种疾病或病情复杂的患者，而这些患者在实际临床中较为常见。

单组设计（Single-arm Design）

概念

是一种只对一组研究对象进行观察和分析，不设置对照组的临床试验设计方法。研究对象接受特定的干预措施后，通过观察干预前后相关指标的变化来评估干预措施的效果。

设计特点与实施步骤

研究对象选择：确定符合入选标准的研究对象，这些对象通常具有某种特定的疾病或状况，且适合接受所研究的干预措施。例如，在一项新型医疗器械用于治疗某种罕见病的单组设计试验中，选择患有该罕见病且符合器械使用条件的患者作为研究对象。

干预措施实施：对所有研究对象施加相同的干预措施，如使用新型医疗器械进行治疗、给予某种新的药物治疗方案等。在实施过程中，需要记录干预的详细情况，包括剂量、使用方法、治疗时间等。

观察指标与测量：明确用于评估干预效果的观察指标，并在干预前（基线）和干预后不同时间点对这些指标进行测量。例如，对于肿瘤治疗的试验，观察指标可能包括肿瘤大小、肿瘤标志物水平、患者的生存时间等。通过比较干预前后指标的变化来判断干预措施的有效性。

优势

实施相对简单：不需要进行复杂的随机分组和设置对照组的操作，在一些特定情况下（如罕见病研究、创新性干预措施的初步探索等）更容易实施，能够较快地获得初步的研究结果，为进一步的研究提供参考。

适用于特殊情况：当难以找到合适的对照或设置对照不现实时，单组设计是一种可行的选择。例如，对于一些新出现的疾病或独特的治疗方法，可能没有现成的标准治疗作为对照，此时单组设计可以用于评估干预措施的效果趋势。

伦理问题相对较少：与随机对照试验中设置安慰剂对照可能引发的伦理问题相比，单组设计在某些情况下更容易被伦理委员会接受，因为所有研究对象都能接受可能有益的干预措施，避免了患者因被分配到安慰剂组而可能得不到有效治疗的情况。

局限性

缺乏直接比较：由于没有对照组，无法直接比较干预措施与其他治疗方法或安慰剂的效果差异，因此难以确定观察到的效果是完全由干预措施引起的，还是受到其他因素（如自然病程的变化、安慰剂效应等）的影响。这使得结果的解释和说服力相对较弱，尤其是当干预后效果较好时，难以确定其真实性和可靠性。

难以排除混杂因素：在单组设计中，无法通过与对照组的比较来平衡和排除混杂因素的影响。尽管可以在研究设计和数据分析时采取一些方法（如调整基线特征、进行多因素分析等）来控制混杂因素，但与随机对照试验相比，其控制效果有限，可能导致结果存在偏差。

结果推广受限：由于缺乏对照组的验证，单组设计试验结果在推广应用时需要更加谨慎。其结果可能仅适用于与研究对象具有相似特征的特定人群，对于更广泛的患者群体或不同的临床环境，其有效性可能需要进一步验证。

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑