为什么ISO TS 21726:2019越来越被关注？

做化学表征（ISO 10993-18）时，实验室会通过GC-MS、LC-MS、ICP-MS等手段识别出大量提取物/浸出物（extractables/leachables）。

问题是：

这些成分中的相当一部分，企业可能根本没有可靠的毒理学数据。

而FDA近年审评重点反复强调：

"没有数据"≠"可以放过"。

2019年1月，ISO发布了一份专门解决这一难题的技术规范：

ISO/TS 21726:2019 — Biological evaluation of medical devices — Application of the threshold of toxicological concern (TTC) for assessing biocompatibility of medical device constituents

注意：该标准即将被新版本取代。

 

这份标准的核心使命是：

当一个医疗器械成分缺乏充分毒理学数据、无法推导可耐受摄入量（TI）时，给出"如何判断其安全"的科学框架。

简单来说：

ISO 10993-18回答"器械释放了什么？" ISO 10993-17回答"这些释放物有没有可耐受量（TI）？" ISO TS 21726回答"连TI都没有的时候，底线在哪？"

 

一、什么是TTC？它从哪里来？

TTC的定义

TTC（Threshold of Toxicological Concern，毒理学关注阈值）= 人类终生每日摄入某化学物，低于该剂量则可认为无明显健康风险的暴露阈值（µg/天）。

它本质上是一个经验性的"安全底线"——基于大量已知化学物的毒理学数据，归纳出"剂量足够低时，绝大多数化学物都不太可能造成伤害"。

TTC的来源

1978年：Cramer等人建立化学结构分类决策树（Cramer Class I/II/III）

1996年：Munro等分析613种非致癌物NOEL数据，得出三档人体暴露阈值：

ISO TS 21726:2019解析：医疗器械成分＂没有毒理数据＂时的安全评价框架

1995年：FDA基于10⁻⁵致癌风险推出"Threshold of Regulation"（食品接触物质）

2014年起：ICH M7将"致突变杂质TTC = 0.15 µg/天"纳入药品指南

2019年：ISO/TC 194/WG 11将上述体系引入医疗器械领域，发布ISO TS 21726

监管逻辑很简单：

化学结构→ 毒性类别→ 阈值选择→ 暴露估算→ 风险判断。

不是"猜"安全，而是"在数据不足时，用最保守的统计下限代替TI"。

 

二、ISO TS 21726的核心框架：分级表与适用逻辑

接触时长—TTC值对照表（核心）

 

ISO TS 21726:2019解析：医疗器械成分＂没有毒理数据＂时的安全评价框架

 

接触越久，TTC越严——同样的剂量，长期接触的累积风险更大。

何时可以用TTC？

ISO TS 21726明确规定，TTC适用于以下情形：

缺乏充分的毒理学数据，无法推导TI（按ISO 10993-17）；

提取物/浸出物浓度低于TTC值的筛查场景；

非气体通路器械（气体通路器械请参考ISO 18562系列）；

用于支持毒理学等效性比较。

何时不能用TTC？

下面这些情况明确排除TTC路径：

Cohort of Concern（CoC）化合物——12类高潜力致癌物，包括：

黄曲霉素类（aflatoxin-like）

N-亚硝胺类（N-nitroso）

偶氮类（azoxy）

多卤代二苯并二噁英/二苯并呋喃

联苯胺类（benzidine）

重金属、激素、某些高活性有机磷化合物、应变杂环等

有充分毒理学数据可推导TI的物质——应直接走ISO 10993-17

高分子聚合物、纳米颗粒、蛋白质、陶瓷、放射性物质——超出本标准范围

气体通路暴露——按ISO 18562系列处理

局部毒性终点（细胞毒性、刺激、致敏、血液相容性、材料介导热原、植入反应）——这些不由TTC覆盖

致突变/致癌化学物的更严一档

按ICH M7的思路，对于结构提示有致突变性、但尚无充分致癌斜率因子数据的化学物，应使用更保守的TTC：

 

ISO TS 21726:2019解析：医疗器械成分＂没有毒理数据＂时的安全评价框架

 

监管逻辑：

未知≠可放过；TTC也不是"任意给一个数字"。结构分类+ 接触时长两个维度同时决定阈值档位。

 

三、TTC在医疗器械生物相容性评价中的三个典型应用

ISO TS 21726把TTC的使用明确归为三个场景：

场景1：与"提取物最大浓度"比较（结合ISO 10993-18）

化学表征给出的µg/mL或µg/device，通过ISO 10993-18 Annex E换算公式转为µg/天，再与对应接触时长的TTC值比较。

AET < 仪器LOQ → 数据"看不见" → 严格来说该做的方法学优化没做。

场景2：支持"毒理学等效性"（Toxicological Equivalence）

当企业用新材料的化学表征数据与已上市器械的化学表征数据逐成分对比时，对于那些无独立TI但低于TTC的成分，可以"基于等效性"接受。

场景3：与"最大暴露剂量估算"比较（结合ISO 10993-17）

若按ISO 10993-17算出的EEDmax（最坏情况估算暴露剂量）低于对应TTC，则该成分在毒理学上视为可接受风险，无需进一步细化评估。

 

四、混合物的处理逻辑

ISO TS 21726对复杂混合物的处理逻辑是：

在低暴露水平下，协同毒性不期望出现；

混合物中每个成分可独立应用TTC；

是否需要加和（additivity）：标准指出在极低暴露下一般不需要额外聚合调整；

最终整体风险判断应结合ISO 10993-17进行。

反过来说：

不是"混合物总含量< TTC"就过线，而是"每个成分分别比较"。

这一点是审评中容易出错的地方。

 

五、建立"基于风险"的TTC使用流程

第一阶段：识别与分类

拿到化学表征数据后，逐成分判断：

是否有PoD → 有则走ISO 10993-17推导TI

是否在CoC 12类→ 是则禁用TTC

是否高分子/纳米/蛋白/放射→ 超出范围

是否结构未知→ 默认致突变TTC（0.15 µg/天）

第二阶段：TTC档位选择

按器械接触时长查表（120/20/10/1.5 µg/天）

必要时叠加接触频次、器械数量等缩放因子

第三阶段：风险判断

每个成分的EEDmax 分别与对应TTC比较

都< TTC → 整体可接受，记录决策依据

任一> TTC → 走ISO 10993-17完整TRA，或改材料/工艺

 

结语

ISO TS 21726:2019的核心思想：

"没有数据"并不意味着"无法评价"——而是"用更保守的统计下限建立可接受风险的底线"。

它把原本只用于食品和药品的TTC方法，首次系统引入医疗器械领域：

给出了接触时长分级的5档TTC（120/120/20/10/1.5 µg/天）；

明确了CoC 12类排除物和超出范围的对象；

与ISO 10993-17（毒理学风险评估）和ISO 10993-18（化学表征）形成"无TI时的兜底"。

TTC = 缺数据时的安全底线，但它有严格的适用条件。

医疗器械生物相容性评价的逻辑链因此更加完整：

化学表征（ISO 10993-18）→ 有TI用TI（ISO 10993-17）→ 没TI用TTC（ISO TS 21726）→ 局部终点用对应测试（ISO 10993系列）

值得注意的是，ISO TS 21726目前正在修订中（ISO/TC 194/WG 11负责，起始2025-10、计划完成2026-08），可能引入基于暴露时长的非致癌TTC等新内容。建议企业在使用前确认是否已有新版发布。

真正高质量的生物相容性评价，不是"数据不全就跳过"，而是"数据不全就用最科学的方法画一条底线"。

 

 

 

 

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑