在医疗器械注册申报过程中，临床前研究是确保产品安全有效的关键环节。然而，不少企业在开展动物实验或撰写申报资料时，常因实验设计不合理、数据不完整或未遵循相关指导原则等问题，遭遇发补，导致项目周期延长、成本增加。

 

本文将结合典型案例，解析常见发补问题的应对策略。

 

一 发补案例实战解析

共性问题：

1.动物模型及实验研究中组织的代表性，受试组织能否代表预期适用范围的组织类型；

2.产品规格型号的代表性，所用产品规格能否覆盖所有的申报产品规格；

3.产品量效和能量安全研究中档位和时间的设置是否覆盖了极限损伤的情况；

4.产品对非靶潜在接触或影响组织的损伤研究是否覆盖。

 

案例1：水动力手术设备

分类编码

01-10-01

产品分类

有源手术器械

管理类别

III

产品名称

清创水动力系统

预期用途

用于伤口清创（急性和慢性伤口、烧伤）以及需求锐器清创或脉冲灌洗的手术部位的清理

①.清创面积占比（清创面积/烫伤面积）数据中，请详细分析受试组为何高于对照组。

答：基于产品走同品种比对申报路线，产品的外观结构和设备输出均与对照品一致，考虑对照品设备老化及使用不当导致的数据偏差，已经更换竞品重新开展清创实验，扩大数据量，避免实验误差。---旨在说明要控制实验偏差

②.烧伤组织量效关系仅考虑一个型号，请分析能否覆盖其他型号，如不能覆盖，应补充验证。

答：已经采用离体实验证明手柄形态、刀头角度等对清创效果无影响，针对刀头口径问题，已经论证了设计实验口径与吸取效率的相关性。---产品的代表性要充分论证

③.应评估清创时对正常神经、血管、软骨组织的影响。应对神经、血管、软骨可能受高压水流影响进行研究，并在说明书中给出避免受损的指导建议。

答：已经补充相关离体组织研究，验证清创时对潜在其他的组织造成的损伤，以及与档位和时间关系，用于支持说明书中限定使用条件。---潜在影响组织的损伤研究

结果：国内首款水动力手术设备成功获证。

 

案例2：高频/射频手术设备及附件

分类编码

01-03-01

产品分类

有源手术器械

管理类别

III

产品名称

等离子手术设备及附件

预期用途

对适用部位组织的切割和凝血

①.请结合本次申报的适用范围及预期应用的部位，阐述实验中组织的代表性。

答：受试产品的预期用途为关节镜手术中关节部位的软组织切割和凝血，适用组织包括肌腱及韧带、半月板、软骨、肌肉等。其中韧带、半月板和软骨组织中不含血管，主要验证产品的切割性能；补充选用肌肉组织验证产品的切割和止血性能，并用体内实验研究为动物活体膝关节实验。---组织代表性

②.请明确量效关系研究中，手术电极的类型代表性，对比器械中电极信息及其选择依据。

答：一次性射频等离子体手术电极刀头由工作电极、电极杆、绝缘层、手柄、线缆及吸引管组成，其工作电极的尺寸、形态和角度对使用效果有直接影响。实验选择了3款形态和尺寸差异最大，且角度不同的刀头作为典型刀头，验证供试设备和对照设备对不同组织的切割和止血效果。---电极代表性

③.电极单纯依靠离体试验不能充分评估器械用于临床的安全有效性，需要参考《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则》。

答：按照指导原则要求开展急性动物实验，按作用部位和工作模式进行试验分组，评估产品切割、凝血的即时效果及热损伤情况。--实验设计完整性

④.量效关系研究，应针对各输出模式的临床应用情况，完善评价标准。

答：试验记录每种情况下对软组织所造成热损伤的程度，包括损伤区域的尺寸、深度，分析并建立组织损伤程度与输出能量及作用时间的量效关系，切割模式关注切割速度和深度，凝血模式关注凝血面积和深度。--完善评价标准

结果：多款相关产品已经成功获证

 

案例3：激光手术设备及附件

分类编码

01-03-01

产品分类

有源手术器械

管理类别

III

产品名称

激光治疗仪

预期用途

泌尿系统结石粉碎，泌尿系统肿瘤汽化、凝固

①.适应症为膀胱肿瘤的比较。支持性资料未能充分论证离体猪肌肉能代表膀胱肿瘤。

答：针对组织类型未能覆盖产品实际使用场景的问题，基于掺铥光纤激光治疗机存在连续和脉冲模式，且已经于离体进行了肌肉组织连续模式和脉冲模式的量效研究，基于此补充实验增加膀胱组织、肾组织和肌肉组织同参数的量效研究。---组织代表性

②.研究应同时考虑安全性和有效性。安全性研究还应评价汽化深度和面积、碳化深度等。

答：关于产品安全性、有效性、切割深度及碳化等问题，我们已经在实验中补充了实验中汽化深度和宽度、凝固、炭化深度和热损伤深度等相关数据。---评价指标选择的典型性

③.申请人应针对差异部分提交申报产品的临床评价资料，建议开展体内动物试验或提交临床经验数。

答：针对同品种比对中差异部分开展体内动物实验，基于差异参数为脉冲模式进行动物实验研究数据补充，设置脉冲模式的常用功率和最高功率，设置单脉冲能量1J和4J进行差异验证。分别以活体膀胱、肌肉和肾组织为靶组织。---免临床实验数据

 

案例4：静脉腔内射频闭合导管

分类编码

01-07-13

产品分类

有源手术器械

管理类别

III

产品名称

静脉腔内射频闭合导管

预期用途

下肢大隐静脉主干曲张的治疗

①.血管直径15mm的动物实验，验证3次消融的安全性。

答：针对血管直径要求，寻找满足条件的实验动物进行补充。---补充在体实验

②.离体血管模拟血流灌注模型，监测工作端温度以及温升曲线。(温度数据可来自于导管自身的温度传感器)需要考虑节段性消融时导管工作段重叠部分的影响。

答：补充离体血流灌注模型，完成验证。---补充离体血流灌注实验

③.离体组织的量效关系和能量安全研究，参照《射频、微波消融设备同品种临床评价注册审查指导原则》进行实验。

答：针对产品工作参数设置不同工作档位，通过体外实验开展热积累实验，补充相关数据。---补充体外热积累

 

案例5：低温冷冻治疗系统

分类编码

01-05-01

产品分类

有源手术器械

管理类别

III

产品名称

低温冷冻治疗系统

预期用途

用于采用冷冻方式对局部组织进行冷冻手术治疗

明确动物试验过程中的冷冻温度、冷冻时间、冷冻功率、等信息，并说明参数设置选取的充分性。

答：完善动物实验设计，补充设备治疗过程中，动物实验冷冻温度、冷冻时间、冷冻功率变量。---补充评价标准

 

案例6：微波治疗设备

分类编码

01-04-01

产品分类

有源手术器械

管理类别

III

产品名称

微波治疗仪

预期用途

用于手术中的止血，和对肿瘤组织进行凝固

①.离体试验及动物试验分别选用4个、2个型号，不能代表全部型号。应分析RA、RB、RC以及带“N”型号(线缆差异)的代表性。证明同等直径不同工作长度的消融效果的研究，至少应覆盖全部外径尺寸及工作长度代表型号的组合。

答：已经采用离体实验验证多个型号，证明同等直径不同工作长度的消融效果。---产品的代表性补充

②.活体动物试验：强效模式与同类产品消融效果相似，柔和模式与同类产品存在显著差异，活体动物试验应补充柔和模式下的研究，应能证明安全有效性。

答：柔和模式补充动物实验。---产品模式补充

 

二 结语

发补不是终点，而是对产品设计逻辑和验证充分性的一次深度审视与夯实。

 

 

 

 

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑