内容提要：文章旨在探讨美国食品药品监督管理局（FDA）提出的“最小负担”原则在医疗器械上市前审查补正资料通知书制定与回应环节，即补正过程中的具体应用。通过分析FDA发布的最小负担原则相关指南文件内容，系统梳理了该原则在上市前审查中的具体要求，并结合案例展开分析。FDA在指南文件中提出，监管机构在制定补正资料通知书时应细化补正依据陈述、整合收益- 风险评估、强化监督审查等。同时，审评人员与申请人双方均应提供结构化、清晰、简洁的补正资料通知书与补正资料，从而共同推动最小负担原则在上市前审查中的持续落地。建议我国审评机构关注最小负担原则及其应用更新进展，在事前与事中沟通指导中借鉴其做法，通过靠前指导服务进一步减轻申请人在后续补正过程中的负担，从而促进产业高质量发展。

关 键 词：最小负担原则 医疗器械 上市前审查 补正

医疗器械是特殊的商品，从早期研发、临床试验到最终获批的上市周期漫长，这一过程不仅需承担大量研发经费、生产设施建设及合规性验证成本，更伴随着高昂的时间机会成本。由于医疗行业的特殊性，此类成本最终将通过价格传导机制部分转嫁至支付方（包括患者个体及医疗保障体系），进而转化为广泛的社会负担。因此，在确保医疗器械安全性与有效性的监管框架下，减轻申请人负担对于保障人民群众用械安全、有效、可及，守护公众生命健康具有重要意义。

2015 年国务院发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》指出，“注册申请资料质量不高，审评过程中需要多次补充完善，严重影响审评审批效率”，现阶段注册申请资料质量相较于该意见发布时已有显著提高，然而，审评资料的补正过程作为审评的关键环节，对审评审批效率仍具有重要影响，且密切关系到申请人的负担。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在2022 年发布指南文件《在制定与回应补正资料通知书时应用最小负担原则》[1]（Developing and Responding to Deficiencies in Accordance with the Least Burdensome Provisions，以下简称《补正指南》），明确了如何在上市前审查补正过程中减轻监管机构与申请人的负担。我国目前针对最小负担原则的系统性研究较少，本文结合该原则的基本概念与应用实践，重点就该指南在补正环节中的具体应用展开分析与探讨，以期为我国医疗器械审评机构深化审评审批制度改革、服务产业高质量发展提供参考与借鉴。

1.最小负担原则的核心概念与指导原则

1.1 最小负担原则

美国最早在《1997 年食品和药品管理局现代化法案》（FDA Modernization Act of 1997，FDAMA）提出最小负担的理念。实践最小负担的目的是通过简化监管流程，在证明医疗器械产品实质等效性或安全有效性的标准不降低的情况下，减轻监管机构与申请人双方的负担，确保安全有效的新产品能够及时惠及公众。

FDA在2002 年发布指南文件《1997 年食品和药品管理局现代化法案最小负担规范：概念和原则》，进一步解释最小负担的概念与原则（本文简称为最小负担原则）。指南将最小负担原则定义为解决上市前问题的一种成功方式，要求申请人和FDA在时间、精力和资源方面作出最合理的投入。随着2012 年发布的《FDA安全与创新法案》以及2016 年发布的《21 世纪治愈法案》对“最小负担”原则的进一步强调，该指南在2019 年更新为《最小负担规范：概念和原则》[2,3]。“最小负担”的定义也相应更新为“用最少量的必要信息，以最有效的方式，恰当地解决相关监管问题或事项”。从这两份指南对于最小负担的定义与更新条款可以看出，FDA在这十几年的监管实践过程，将最小负担这一原则与全生命周期监管的原则相结合，将应用范围从原先的解决上市前问题进一步拓展至医疗器械全生命周期监管。

上市前监管是全生命周期监管的重要环节，是确保上市医疗器械安全有效的重要监管过程。FDA在2022 年发布了《2023 至2027 年绩效目标》[4]，在流程改进一章中提出了10项改进目标，其中一项便是进一步优化上市前审查过程中向企业签发的补正资料通知书。

1.2 上市前审查及补正过程

在美国市场上市的医疗器械，其监管法律框架主要依据《联邦食品、药品和化妆品法案》以及《联邦法规汇编》第21 篇第1-58 章、第800-1299 章的相关规定。市场准入途径主要依据其风险等级进行划分。除一些特殊豁免情形外，主要的市场准入途径为上市前通告510(k)（Premarket Notification）、上市前批准（Premarket Approval）、重新分类申请（De Novo）。申请人提交上市申请后，由审评人员对申请人提交的证明拟上市的医疗器械安全有效性的资料进行审查，并最终出具结论，这一过程被称为上市前审查，在我国称为审评审批。上市前审查过程中，对于申请人资料中不充分之处，审评人员将要求申请人提供额外的补充信息并作出回应，这一实质性互动的过程通常被称为补正过程。补正过程不仅包含了FDA向申请人发出补正资料通知书，即要求补充信息的这一行为，还同时包含了申请人回应补正资料通知书，也就是申请人制定补正资料的行为。补正过程的核心目的是通过对补正问题的沟通，促进申请人与审评人员在某些安全有效性资料的充分性判定上逐渐达成共识，从而形成最终的市场准入决定。

除了1.1 章中提及的两份指南外，FDA早在2000 年发布了《根据最小负担原则编写和回应补正资料通知书的格式建议》，为审评人员和申请人在上市前审查过程中的实质性互动提供建议。该文件在2017 年与2022 年进行了两次修订，文件名也更新为《在制定与回应补正资料通知书时应用最小负担原则》。《补正指南》基于“Deficiency”（通常译为“缺陷”）一词展开，为便于理解，作者在保障语义完整传递的前提下，结合我国医疗器械审评审批中的监管用语，在本文中将“Deficiency”译为“补正问题”，并将“Deficiency letter”相应地译为“补正资料通知书”。《补正指南》的核心目的是通过应用最小负担原则，在补正过程中高效定义问题、清晰表明预期、减少重复沟通相同事项，以帮助双方达成共识，提高补正过程的整体效率。

2.最小负担原则在制定补正资料通知书中的应用

2.1 制定补正资料通知书的原则
《补正指南》就补正这一过程，将最小负担原则进一步细化成了7 条更为具体的原则，以规范补正资料通知书的制定过程[1]。7项原则分别为：①与上市前审查无关的信息不应影响决策过程。②申请人针对补正问题提出的替代方案应被纳入考量，以优化回应补正资料通知书过程中所需的时间、精力和资源。③补正问题应遵循最小负担原则，即在恰当时间，以最有效的方式，获取充分的，最少量的信息，以解决所发现的补正问题。应权衡上市前与上市后阶段的关系，以确定解决特定问题所需信息的提交时间点。④医疗器械受益- 风险评价的信息完整性，以及上市前批准与重新分类申请中受益- 风险评价存在的不确定性应被充分考虑。⑤主要补正问题是指基于最小负担原则，若未解决将导致无法作出上市前审查通过决定的问题。仅当该补正问题的解决对最终上市前审查结论确有影响时，方可将其列为主要补正问题。⑥次要补正问题指那些可通过简单方式解决、但必须处理以满足法规要求或防止潜在造假可能的问题。若FDA在补正资料通知书中包含审评期间发现的次要补正问题，应将其与主要问题区分标注，并尽可能通过互动审查的方式解决次要补正问题（如邮件等形式）。一般情况下，若仅存在次要补正问题，FDA不应签发正式补正资料通知书，而应尝试通过互动审查的方式解决这些次要补正问题。⑦FDA可在补正资料通知书中包含其他推荐性考量事项，这些建议、推荐或请求并不会影响上市前审查的通过决定。由于推荐性考量事项不会妨碍上市前审查的通过决定，申请人无需对其作出回应。

FDA在这7 项原则中将补正问题区分为主要问题、次要问题与推荐性考量事项，并明确了不同的沟通模式，同时将替代方案纳入考量，整合了风险- 收益判定原则、全生命周期监管原则，这些原则在一定程度上对补正过程的补正效率起到了提升作用。

2.2 补正资料通知书的四要素与相应示例
除了内容要求外，《补正指南》中提出了补正资料通知书的四要素，明确了对构成要素的要求，即，一份符合最小负担原则的补正资料通知书中提出的各项补充问题应简明扼要地包含[1]：①确认已提交信息；②指明具体问题；③陈述问题依据；④明确所需信息这四项要素。为确保各相关方理解四要素的定义，《补正指南》还提供了部分类型补正问题四结构的案例，并标注四要素的位置，具体要求与举例详见表1。

浅析美国食品药品监督管理局最小负担原则在医疗器械上市前审查中的应用

除了包含四要素外，FDA在培训监管人员与第三方审核机构如何制定补正资料通知书时，将其理想结构比喻为“四部协奏曲”（Four-Part Harmony），一定程度上表达了这四项要素不仅缺一不可，且四项要素之间还需要紧密联系、逻辑连贯、目标一致，以向申请人清晰明确地传达具体的监管要求[5,6]。

需要注意的是，参照四要素的结构制定补正资料通知书中的每项补正问题时可在每项要素中包含不止一项内容，四要素的撰写顺序也可按照逻辑与表达方式进行合理排列。FDA推荐审评人员根据需要在补正资料通知书中添加引言段落，或为同一主题的多个补正问题添加前言，以提升文字的清晰度并减少重复表述。

FDA在本次更新的指南文件中着重强调了，无论是否存在可用、适用且相关的具体参考文件，一份有效的补正问题必须包含具体的科学问题及支持其立场的依据以作为其补正依据，以明确对上市前审查结论的影响。例如，FDA针对亚组分析资料制定补正问题时，其补正判定依据未引用具体法规指南文件，而是表达了需要补充的信息对数据进行分层至关重要，有助于FDA理解医疗器械及治疗方案在不同亚组间的安全性和有效性是否具有可比性，且补充的亚组分析信息也可能有助于医生评估是否对该患者进行治疗，或向患者充分告知增加的风险。

作者认为，四要素的结构体现了最小负担的概念，即用结构化、清晰、准确的补正资料通知单帮助申请人明确理解补正问题对于市场准入决定的影响，从而提高补正阶段的互动效率以减轻申请人负担[3]。

2.3 监督审核

为保障最小负担原则的持续应用，FDA在更新后的指南文件中，增加了监督审核的要求，概括地来说，即要求补正资料通知书在发出前需经过管理者的监督审核，以确保补正资料通知书能够遵循最小负担原则。

《补正指南》中提出，管理者在审核时需要确保：①补正资料通知书提出的补正问题与上市前审查结论相关（七项原则中的第一项）；②补正问题包含补正资料通知书模板的四要素。特别是补正问题需包含依据（即四要素的第三项要素），若任何补正依据未包含具体文件，则需要解释其合理性；③补正问题按重要性进行优先级排序，最重要的补正问题应列于补正资料通知书的首要位置（七项原则中的第五项）；④整体补正资料通知书下的每个单独补正问题仍适用。

3.最小负担原则在回应补正资料通知书中的应用

《补正指南》也同时明确了申请人在回应补正资料通知书时应遵循的原则与建议内容，其建议申请人首先复述补正问题，并选择以下三项方式中的任一方式进行回应[1]：①提供FDA补正问题中要求的信息；②论证补正问题不影响上市前审查结论；③提交替代信息并解释其合理性。回应的补正资料应说明或论证该资料如何充分解决监管机构提出的补正问题。同时，FDA建议申请人提供结构化、清晰、简洁的补正资料，例如在回复特定补正问题时，提供相应补正问题编号并逐字重述问题；回应的是先前补正问题的后续问题时，同时列出原始补正问题与后续追问；答复内容篇幅较长时，增加目录、图列表和/ 或表列表等形式组织信息等做法。作者认为，《补正指南》以上的推荐做法均有助于审评人员准确快速理解申请人提交的补正资料对补正问题的回应方式与回应内容，并提升上市前审查的整体效率。

4.小结

FDA高度重视上市前审查中的补正过程，将最小负担这一原则性的抽象概念发展为有明确要求的，可操作的监管实践，为监管者与申请人双方搭建了结构清晰的互动框架，并提供参考示例，从而规范补正资料通知书的制定与回应过程，促进双方在监管要求上达成一致。我国虽未在法规文件中提出过最小负担这一定义，但我国审评机构在医疗器械审评审批制度改革过程中的诸多做法均体现了减轻申请人负担的理念。国家药品监督管理局在2019年发布《医疗器械产品注册项目立卷审查要求（试行）》[7] 等文件，并于2022 年修订更新，以表格形式逐条明确了每一项注册申报资料的立卷审查要求，为申请人与审评人员双方提供了参考模板，有效提高了申请人递交资料的质量并提升了受理环节的整体效率[8]。国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心在2020年发布了规范补正过程的制度文件，其中同样明确了补正资料通知书的制定要求与申请人回复模板，为申请人与审评人员提供了规范性框架[9]。国家药品监督管理局医疗器械技术审评检查长三角分中心与国家药品监督管理局医疗器械技术审评检查大湾区分中心于2020 年挂牌成立，进一步加强医疗器械审评事前事中沟通指导，为区域内医疗器械企业研发创新提供优质指导服务[10]。

随着《国务院办公厅关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》[11]的发布，我国持续加大对医疗器械研发创新的支持力度。建议我国监管机构及时关注FDA关于最小负担原则应用的更新进展，借鉴其理念与方法，探索建立靠前指导服务的原则性要求与可操作性强的互动框架。通过清晰明确的靠前指导服务，提前预防补正阶段可能产生的问题，在资料递交前加强沟通交流，减少递交后的补充与纠错环节，从而在确保产品安全有效性评价标准不降低的前提下，切实减轻申请人负担，推动产业高质量发展。

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑