在无菌注射剂生产中，可见异物是直接影响用药安全性与产品合规性的核心指标，微小的颗粒杂质（如玻璃屑、纤维、胶塞碎屑等）进入人体后，可能引发血管栓塞、过敏反应或组织炎症，尤其对于静脉注射制剂，风险更为突出。根据《中国药典》2025年版四部通则0904，无菌注射剂需通过灯检法或光散射法严格控制可见异物，不合格产品严禁出厂。近期，某制药企业在头孢类抗生素无菌粉针剂的规模化生产中，连续三批次出现可见异物超标问题，企业通过快速应急响应、全链条溯源分析及体系化整改，成功阻断风险扩散。以下为事件详细复盘，为行业同类问题处理提供实操参考。

01 事件背景与异常突发

该企业生产的注射用头孢唑林钠（规格1.0g，无菌粉针剂），采用“无菌粉碎-分装-轧盖”生产工艺，配套A级洁净区灌装线，历史5年内未出现可见异物批量不合格情况。2025年9月，三批次产品（批号250901、250902、250903）完成灌装轧盖后，质量控制部门按抽样标准（每批次抽取200支，其中100支采用灯检法，100支采用光散射法）检测发现：

1. 可见异物超标严重：三批次可见异物不合格率分别为3.2%、4.5%、3.8%，远超药典规定的“每批次不合格率不得超过1.0%”标准；

2. 异物类型集中：通过显微鉴别确认，超标异物主要为三类——玻璃碎屑（占比62%）、胶塞纤维（占比28%）、不锈钢颗粒（占比10%），且异物粒径多在50-200μm之间，处于灯检易识别范围；

3. 生产环节关联明显：追溯中间工序检测数据，发现灌装前药液经0.22μm除菌过滤后的可见异物检测均合格，但轧盖后产品不合格率显著上升，且靠近灌装线末端的产品异物检出率更高。

质量部门立即启动二级偏差调查程序，暂停该生产线所有批次生产，隔离三批次不合格产品及车间内待使用的包装材料（西林瓶、胶塞、铝盖），并对近6个月同产品历史批次数据进行回顾性分析，初步判断异常源于生产过程中的包装材料处理或灌装轧盖环节，排除原料、药液配制及除菌过滤环节的影响。

02 多维度溯源：拆解生产全流程找根源

企业迅速组建跨部门调查小组，成员涵盖生产管理、质量管理、设备工程、采购供应、研发技术等领域核心人员，采用“流程溯源法+鱼骨图分析+现场验证”相结合的方式，从设备、包装材料、操作流程、洁净环境四个维度逐层排查：

1. 生产设备异常：关键环节磨损与参数失控

灌装针头磨损：拆检灌装线12组灌装针头发现，其中3组针头内壁出现划痕（深度0.1-0.3mm），且针头出口处有微小变形，高速灌装时药液湍流导致针头金属碎屑脱落，形成不锈钢颗粒异物；

轧盖机压力失衡：轧盖机压头弹簧疲劳老化，导致轧盖压力从标准的0.8-1.0MPa波动至0.6-1.3MPa，压力过大时造成西林瓶瓶口边缘破损，产生玻璃碎屑，压力过小时胶塞密封不牢，易产生胶塞纤维脱落；

过滤系统维护缺失：药液循环管路中的前置粗滤器（5μm）未按SOP要求每批次更换滤芯，累计使用12批次后滤芯出现破损，未能有效拦截配制环节可能引入的微小杂质，增加后续除菌过滤负担。

2. 包装材料处理：清洁与灭菌工艺存在短板

西林瓶清洗不彻底：供应商提供的西林瓶经“水洗-超声波清洗-纯化水冲洗-烘干”处理后，内壁仍残留微量玻璃碎屑（源于瓶身成型过程），企业未增加“在线离子风除尘”工序，导致残留杂质未被有效清除；

胶塞灭菌后处理不当：胶塞采用“湿热灭菌（121℃，30min）+真空干燥”工艺，灭菌后未按规定在A级洁净区冷却至室温即转入灌装环节，高温胶塞与室温西林瓶接触时产生冷凝水，导致胶塞表面粘性增加，易产生纤维脱落；

包装材料质量波动：该三批次使用的铝盖表面涂层厚度不均匀（检测发现厚度偏差±0.02mm），轧盖时涂层脱落与胶塞纤维混合，形成复合异物。

3. 人员操作与管理：规范执行与过程监督缺位

操作规范性不足：现场调取监控发现，操作人员在装卸灌装针头时未按SOP要求佩戴无粉手套，手套纤维可能掉入药液；轧盖工序操作人员未每小时检查轧盖压力，仅在开班前进行一次校准；

过程监控缺失：质量巡检人员仅在灌装开始、中间、结束三个时间点取样检测，未对灌装轧盖全过程进行连续监控，未及时发现针头磨损、轧盖压力波动等动态异常；

培训针对性不足：新入职操作人员仅接受通用GMP培训，未针对“可见异物风险控制”开展专项培训，对包装材料处理、设备参数监控等关键环节的风险认知不足。

4. 洁净环境控制：局部微环境不符合要求

灌装区气流紊乱：A级洁净区高效过滤器使用超过18个月未进行风速检测，部分区域风速从标准的0.36-0.54m/s降至0.25-0.30m/s，气流无法有效抑制人员操作及设备运行产生的扬尘，导致异物扩散；

环境清洁不到位：设备间隙、地面转角等卫生死角未按SOP要求进行每日擦拭消毒，仅每周清洁一次，累计残留的粉尘与纤维成为异物污染源；

温湿度控制失衡：洁净区温度波动至24-26℃（标准20-24℃），相对湿度高于60%（标准45-60%），导致胶塞吸潮变软，易产生纤维脱落。

03 系统性整改：从应急控制到长效预防

1. 紧急处置：快速阻断风险扩散

产品与物料管控：对批号250901、250902、250903的产品进行全批次隔离，委托第三方检测机构进行可见异物、无菌度、细菌内毒素等项目复检，确认无其他质量风险后，按《药品召回管理办法》规定程序进行销毁；对车间内待使用的包装材料进行全面检验，筛选合格批次，不合格批次退回供应商；

设备紧急修复与更换：立即更换所有磨损的灌装针头及轧盖机压头弹簧，校准轧盖压力至标准范围；更换所有破损的滤芯，按每批次更换前置粗滤器滤芯的要求执行；在灌装线上加装“针头磨损在线监测装置”，实时监测针头状态；

工艺临时调整：在西林瓶清洗后增加“在线离子风除尘”工序，清除内壁残留玻璃碎屑；胶塞灭菌后在A级洁净区冷却至20-24℃再使用；调整洁净区温湿度至标准范围，增加除湿设备运行时间；

环境紧急清洁：对A级洁净区进行全面清洁消毒，拆除设备防护罩进行深度清洁，更换高效过滤器，经检测洁净度达标后恢复生产。

2. 长效体系优化：筑牢生产质量防线

（1）设备管理体系升级

设备预防性维护：修订《关键生产设备维护规程》，将灌装针头、轧盖机压头弹簧等易损部件的更换频率从“每5批次1次”调整为“每2批次1次”；建立设备关键部件电子台账，记录更换时间、使用批次、维护人员等信息，实现全生命周期追溯；

设备智能化改造：在灌装线加装“异物在线检测系统”，采用机器视觉技术实时识别药液中的可见异物，超标时自动报警并剔除不合格产品；在轧盖机上安装压力传感器，实时监控轧盖压力，波动超出标准范围时自动停机；

过滤系统优化：优化药液过滤流程，增加“5μm粗滤+1μm精滤+0.22μm除菌过滤”三级过滤体系，每级滤芯均按批次更换，更换后进行完整性测试（气泡点法），合格后方可投入使用。

（2）包装材料与工艺规范完善

包装材料质量控制：修订《包装材料采购标准》，增加西林瓶“内壁洁净度”“铝盖涂层厚度均匀性”等验收指标；与供应商签订质量协议，要求提供包装材料生产过程验证报告，每批次提供检验合格证；

工艺验证补充：针对包装材料处理工艺，补充“不同清洗方式、不同灭菌冷却时间”对可见异物影响的验证，制定《无菌注射剂包装材料处理专项指南》；优化胶塞灭菌工艺，采用“湿热灭菌+真空干燥+氮气保护冷却”流程，避免冷凝水产生；

操作规范细化：制定《可见异物风险控制SOP》，明确操作人员佩戴无粉手套、灌装针头装卸流程、轧盖压力检查频率等细节要求；新增“设备间隙清洁操作规程”，要求每日对设备死角进行擦拭消毒并记录。

（3）质量监控与人员培训体系强化

质量监控优化：建立“全过程多维度监控体系”，灌装环节每15分钟取样检测可见异物，轧盖环节每30分钟检查轧盖压力并记录，同时采用在线检测系统进行实时监控；扩大抽样比例，每批次抽样300支，增加光散射法检测比例至60%；

人员培训强化：开展“可见异物风险控制专项培训”，覆盖生产、质量、设备所有相关人员，培训内容包括异物来源、控制措施、应急处理等，培训后通过“理论+实操”考核，不合格者暂停上岗；建立“老带新”帮扶机制，确保新员工熟练掌握关键操作技能；

数据追溯升级：搭建“生产-质量-设备数据联动平台”，整合包装材料检验数据、设备运行参数、操作记录、检测结果等信息，实现可见异物超标时的“一键溯源”，快速定位异常环节。

（4）洁净环境管理优化

洁净区维护升级：修订《洁净区维护规程》，高效过滤器风速检测频率从每6个月1次提升至每3个月1次，A级洁净区温湿度每小时记录一次，确保符合标准要求；

清洁消毒强化：采用“日常清洁+定期深度清洁”模式，每日对设备表面、地面、墙面进行擦拭消毒，每周对设备内部、管道接口等死角进行深度清洁，每月进行一次洁净区全面消毒验证；

环境监测优化：在灌装线、轧盖机周边增加粒子计数器监测点，实时监测悬浮粒子数量，超标时自动报警并启动清洁程序。

04 经验启示与行业思考

此次无菌注射剂可见异物超标事件，虽未造成产品上市流通及临床风险，但暴露了企业在设备管理、包装材料处理、人员操作、洁净环境控制等方面的短板。总结事件处置与整改过程，可提炼三点核心经验，供行业参考：

1. 设备与包装材料是可见异物控制的“双重核心”：需打破“重药液配制、轻后续环节”的思维定式，针对灌装、轧盖等关键设备建立“批次级”易损部件更换机制，借助智能化技术实现参数实时监控；同时强化包装材料全生命周期管理，从供应商筛选、入厂检验到车间处理，每个环节都需建立严格的质量控制标准，避免因材料质量问题引入异物。

2. 工艺设计需兼顾“合规性与风险预判”：无菌注射剂生产工艺不仅要满足GMP基本要求，还需针对“设备磨损、材料特性、环境波动”等潜在风险，设计冗余控制措施，如增加多级过滤、在线异物检测等环节；研发阶段应开展“可见异物风险评估”，结合产品特性优化工艺参数，提前预判生产过程中可能出现的异常场景。

3. 人员与体系是质量控制的“根本保障”：需建立“专项培训+实操考核+过程监督+全员反馈”的闭环管理机制，强化操作人员的风险意识，杜绝违规操作；同时搭建全流程数据追溯体系，确保任何质量异常都能快速定位根源，通过体系化建设提升企业抗风险能力，避免同类问题重复发生。

结语：

无菌注射剂的可见异物直接关系患者用药安全，任何环节的疏忽都可能引发严重的临床风险。未来，药企需以“全生命周期风险管控”为核心，将质量意识融入设备管理、工艺设计、材料采购、人员操作、环境控制的每一个环节，通过技术升级与体系优化，持续提升产品质量稳定性与可靠性，切实保障公众用药安全。

参考资料：

[1] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典（2025年版）四部[S]. 北京：中国医药科技出版社，2025：通则0904（可见异物检查法）、通则0102（注射剂）.

[2] 国家药品监督管理局药品审评中心. 无菌原料药及无菌制剂生产质量管理规范附录（2024年修订版）[Z]. 2024.

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[4] 中国医药设备工程协会. 制药行业洁净室（区）施工及验收规范（YY/T 0033-2023）[S]. 北京：中国标准出版社，2023.

[5] 李娟，王强，张敏. 无菌注射剂可见异物来源分析及控制策略研究[J]. 中国新药杂志，2024，33（12）：1356-1362.

[6] 国家药品监督管理局. 药品生产质量管理规范（2010年修订）[Z]. 2011.

[7] 中国医药包装协会. 药用玻璃容器质量控制指南（2023版）[Z]. 2023.

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑