摘要

近期，美国FDA公开了大量已上市产品的完全回应函，其中涉及许多审评过程中关注的缺陷问题及解决问题的意见建议，具有很好的参考价值。本文在前期对美国FDA完全回应函分析梳理的基础上进一步聚焦特殊制剂，以美国FDA上市产品RykindoⓇ微球为例，通过分析美国FDA对体外药物释放方法、药动学异常峰值、剂量倾泻风险、临床和商业产品桥接、其他规格生物等效性豁免等问题的多学科评价思路，提出了特殊制剂在变更桥接、产品开发与评价、标准建立等多学科评价方面的理解与思考，具有一定的借鉴意义。

关键词

完全回应函; 特殊制剂; 多学科评价; 理解与思考; 借鉴意义

微球制剂是一种新型药物递送技术，《中华人民共和国药典》2025年版四部通则9014微粒制剂指导原则[1]称其是将药物溶解或分散在载体辅料中形成的微小球状实体，粒径一般在几微米到几百微米，根据粒径大小还可细分为微球、亚微球、纳米微球。微球制剂通常存在释放周期长、体内吸收和释放行为复杂，且关键辅料存在某些垄断、质量差异及批间稳定性不确定等问题[2]，同时其制备工艺一般较为复杂，这都极大增加了微球制剂开发的复杂性。《注射用利培酮微球临床应用专家共识》[3]指出，注射用利培酮微球将利培酮包埋于高分子材料丙交酯/乙交酯聚合物内形成微粒，以水为载体注射，减轻了注射部位的疼痛感。注射后通过水合作用、药物扩散及聚合物溶蚀3个阶段实现药物稳定释放。注射用利培酮微球以其独特的药动学(phar- macokinetics，PK)特征和药效学优势，在精神分裂症患者的全病程治疗中展现出良好的疗效和安全性，可降低再住院率，并有助于改善患者依从性。

本文在对前期美国FDA已公开完全回应函(Complete Response Letters，CRL)分析梳理的基础上进一步聚焦复杂的特殊制剂，以美国FDA上市产品RykindoⓇ微球为例，详细梳理了其CRL和公开审评报告，对多学科审评中涉及的主要典型问题进行归纳总结，具有很好的借鉴意义。

1产品概述

RykindoⓇ(注射用利培酮微球，规格: 12.5，25，37.5，50mg)是一种组合包装的无菌注射剂。包括利培酮缓释微球注射用粉末(白色至类白色)、内含2mL无菌稀释剂的预灌封注射器、一个小瓶适配器和一个安全针头，利培酮微球注射前需用稀释剂稀释后剧烈振摇20~30s直到无沉积，然后通过臀部肌内注射(1次/2周)，用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显阳性症状和明显阴性症状，可减轻与精神分裂症有关的情感症状。含有利培酮微球和稀释剂的最终包装药品的有效期以2个小瓶中较短者为准，在冷藏条件下(2~8℃)有效期为24个月。本品为在Janssen Pharma ceuticals公司Risperdal CONSTAⓇ(利培酮长效注射剂)的基础上，以505(b)(2)改良型新药申报途径提交的品种。剂型、规格、适应证、包装形式与对照制剂相同，只是本品的组合包装中仅包含一个针头用于臀部肌内注射，不含三角肌注射的针头。

本品处方信息为: ①注射用利培酮微球粉末。利培酮、甘露醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]5050和PLGA7525; ②稀释剂。一水合柠檬酸、无水磷酸氢二钠、聚山梨酯、羧甲基纤维素钠、氯化钠、氢氧化钠和水。资料显示，本品采用乳化挥发法制备工艺，通过改变剪切力制备所需尺寸的颗粒[4]。利培酮原料药几乎不溶于水，在pH8.0时极微溶、pH6.8时微溶、pH4.5时可溶、pH3.0时易溶; 原料药多晶型和粒度由生产商控制，经审评未提出缺陷问题。

2申报历史

Rykindo最早于2019年3月提交新药注册申请(new drug application，NDA)，同时申请豁免12.5，37.5和50mg规格的生物利用度(bioavailability，BA)/生物等效性(bioequivalency，BE)研究。2020年1月收到美国FDA的CRL[5]，因为25mg规格的关键BE研究中观察到PK异常峰值相关的临床安全性问题而被临床药理学办公室(Office of Clinical Pharmacology，OCP)认为不可接受。申请人于2021年8月提交了上述问题的说明，但OCP认为不充分，并因为不能排除剂量倾泻的可能性于2022年2月发出了另一份CRL，要求申请人提供额外的PK和安全性数据以评估与利培酮相关的安全性问题。2022年7月申请人提供了在欧盟和中国进行的更大规模的PK研究和安全性数据，证明利培酮的浓度峰值风险不高于对照制剂，且整体安全性可控，最终获批。

3问题及分析

除下文重点讨论的问题外，美国FDA还对本品NDA申报中的过量灌装(研究样品组成未知，不具有代表性)、容器密封完整性(微生物侵入法未置于压力条件)、产品再分散性/给药剂量准确性(易沉降导致剂量不准)、保持时间以及生产场地检查等问题提出了意见。因公开文件中未对上述问题进行详细阐述，且这些问题相对较易整改，本文不再一一赘述。

3.1 体外药物释放方法

首轮申报资料中使用未经复溶的20mg微球样品对所有规格样品进行体外药物释放研究，美国FDA不认为该方法可用于成品的批放行和稳定性研究，原因主要有以下2点。①本品溶出风险很高: 本品为使用PLGA的注射用微球特殊制剂，尚未获得基于人体PK数据的体内外相关性(in vitro-in vivo correlation，IVIVC)。虽然对照制剂同样使用了未经复溶的20mg微球样品对所有规格样品进行体外药物释放研究，但对照制剂建立了体外释放与体内行为的IVIVC。对照制剂Risperdal Consta的审评报告[6]显示，申请人通过使用一个已知体外释放更快的批次证实了体外释放测试方法能够有效预测其在体内的释放行为，特别是初始快速释放的差异。因此，其所建立的体外释放方法可以作为保证产品质量和批间一致性的有效控制策略。②建议修订接受标准: 在72h增加一个额外的取样时间点，以控制药物释放曲线的中间阶段，接受标准限值为BE批平均值±10%; 56h点拟定的接受范围比美国FDA推荐的更宽，建议将此取样时间点的接受范围修订为BE批平均值±10%。申请人参照美国FDA意见建立了新的释放方法，并结合同一生产地点、相同生产规模和工艺下生产的11个主要稳定性批次的数据修订了接受标准: 56，72h的接受标准均接近BE批次平均值。具体释放方法见表1。

美国FDA完全回应函与审评报告视角下的新药多学科审评: 以利培酮微球为例

3.2 PK异常峰值和剂量倾泻

3.2.1 PK异常峰值

2020年1月发出的首封CRL中，美国FDA在一项含51例受试制剂的关键BE研究(LY03004/CT-USA-102)中观察到3例受试者出现了非预期的、无法解释的异常高利培酮浓度(100ng·mL-1，比平均Cmax高约5倍)。这一比例高达6%(即51例受试者中有3例)，这意味着如果产品上市，按该比例计算可能大量患者会出现浓度异常峰值。而且，这一数据基于25mg剂量，当使用更高剂量的利培酮(如50~75mg)时，浓度可能达到200~300ng·mL-1。如此程度的暴露峰值将转化为相当于20~30mg口服利培酮剂量的Cmax值———这可能导致严重的安全性问题(如QT间期延长、癫痫发作风险增加、肌张力障碍)。申请人重新分析了2例受试者的PK样本，认为利培酮的高浓度并非因药品质量相关的意外药物释放引起，而很可能是由于外部因素———可卡因(一种CYP2D6抑制剂)所致。然而，有关利培酮产品的说明书和公开文献均表明强CYP2D6抑制剂对利培酮浓度的增加值小于80%。因此美国FDA认为CYP2D6抑制剂无法解释利培酮浓度峰值的巨大差异(3~5倍)。最重要的是，没有可用信息表明可卡因是一种强CYP2D6抑制剂，上述2例受试者中观察到的可卡因最大血药浓度远低于其IC50值，抑制潜力远低于已知的强抑制剂(如帕罗西汀、氟西汀)。且对于第3例受试者，在整个治疗期间可卡因浓度均低于定量限，申请人的假设根据不充分。同时在47例对照制剂组中未发现类似的无法解释的个体内浓度异常峰值。因此，利培酮的安全问题仍然存在，不能排除剂量倾释的可能性。为解决上述问题，申请人在欧盟进行了更大规模(242例受试者，远超美国的50例受试者)的PK研究和安全性分析。结果显示: ①对照制剂PK警报的受试者数量高于受试制剂; ②对照制剂的最高绝对Cmax(约340ng·mL-1)是受试制剂(约180ng·mL-1)的约2倍; ③在欧盟和中国进行的临床研究中，受试制剂未出现任何新的或意外的安全性问题，与对照制剂相似; ④在中国获批的受试制剂上市后监测数据(超过1年)未显示新的安全问题。基于新的数据，美国FDA审评团队认为从PK角度看，受试制剂的剂量倾泻风险不大于对照制剂。不过需要说明的是，用于欧盟临床研究的样品稀释剂处方与申报美国FDA的拟商业化稀释剂处方并不一致，但欧盟临床研究提供了一个更大的与对照制剂相比的安全性数据库，这很好地消除了美国FDA对上述“PK异常峰值安全性问题”的担忧。

3.2.2 剂量倾泻

申请人在首轮NDA申报中提交了剂量倾泻研究的资料，然而美国FDA认为存在剂量倾泻的风险，这与申请人的结论并不一致，问题主要集中在未使用复溶产品开展温度影响的体外释放研究、未评估在动物(犬)中施加热量(applied heat，如对注射部位施加热量)下剂量倾泻的可能性。基于美国FDA对剂量倾泻的担忧，申请人采用最终复溶产品，以37℃的体外释放条件为参考进行了升高温度的体外药物释放研究，见表2。

美国FDA完全回应函与审评报告视角下的新药多学科审评: 以利培酮微球为例

结果显示，间歇性升高温度(37/39℃，37/41.5℃)的体外释放曲线与标准体外释放曲线(37℃)相似(f2因子为60~96)。连续升高温度下，38.5℃体外释放曲线较37℃略快，存在剂量倾泻风险，但受试制剂与对照制剂Risperdal ConstaⓇ相似。由于上述剂量倾泻风险，申请人评估了受试制剂3项已完成临床试验中发热患者的血浆浓度以及发热对患者安全性的影响。结果显示102例受试者中有10例在试验期间体温高于37.5℃。在这些患者中未观察到具有临床意义的血浆浓度增加或相应的不良事件。因此，发热对血浆浓度的影响极小，构成的安全风险很小。另外，申请人还说明即使因发热导致血浆浓度适度增加，接受受试制剂的受试者Css-max也远低于120ng·mL-1的安全警戒浓度，这不会引起额外的安全问题。

3.3 临床和商业产品桥接

首轮NDA提交的资料提示临床和商业产品的桥接未充分建立，因为: ①临床批与商业批样品(微球)之间存在差异; ②尽管f2相似，但在7个商业放大批次中有3个批次在72，80h取样时间点的累积释放与临床批次相比平均差异大于15%; ③未证明基于人体PK数据的IVIVC。加之临床批与商业批样品在生产工艺和批量方面存在差异[处方、生产场地、原料药(active pharmaceutical ingredients，API)来源一致]，无法通过体外药物释放曲线对比来建立商业和临床BE批次之间的桥接。为支持临床和商业产品之间的桥接，美国FDA建议: ①提供在放大过程中对生产工艺所有变更的详细信息，解释为什么在临床和商业批次之间存在显著差异，证明差异不会对产品的PK、疗效和安全性产生影响; ②证明在一些商业批次中观察到的在72，80h时间点的体外药物释放差异不会显著影响产品的PK、疗效和安全性; ③作为替代方法，考虑开发一个可接受的IVIVC来支持桥接。该案例中美国FDA强烈建议申请人开发一个IVIVC以建立人体PK数据与体外药物释放(无须复溶)数据之间的相关性，该模型可用于支持上市后变更。之所以推荐这样做，是因为: ①拟定的体外药物释放方法未反映药品的临床使用(即不包括将微球与稀释剂复溶以形成最终用于肌内注射的药品的步骤); ②拟定的体外药物释放方法未包含每个规格的单独药物释放测试; ③本品是可生物降解的聚合物微球产品，药物体外和体内释放相关的质量和临床风险被认为很高; ④存在关于变更、批量放大和商业批次桥接、复溶有效性以及与关键BE研究中观察到的PK异常峰值相关的未解决临床安全问题的担忧。申请人对申报工艺和释放方法(使用复溶样品)进行了优化，使用新工艺生产的商业化药物释放曲线与临床批相似(f2因子: 82~91)。美国FDA认为最终拟定的商业化工艺样品不再有72，80h体外释放差异的问题，因此不会对PK、疗效或安全性产生任何不利影响。笔者认为，这一案例中基于完善后的体外释放一致性支持了临床和商业产品的桥接，但现有的公开信息似乎缺少进一步的体外或体内研究证据以全面支持上述结论。

3.4 其他规格BE豁免

申请人首轮NDA申报和首次CRL回复中，美国FDA未同意申请人12.5，37.5和50mg规格的体内BA/BE豁免请求，因为: ①25mg BE规格的PK数据因BA/BE研究中观察到的PK异常峰值相关的临床安全性问题而不可接受; ②根据21CFR320.22(d)(2)(iv)[7]，完全BE豁免不适用于长效注射剂的所有非生物等效规格。需要获得临床使用的最终上市产品(复溶产品)最低(12.5mg)和最高(50mg)规格的PK数据，以涵盖所有非生物等效规格; ③拟定的不含商业稀释剂的体外药物释放方法不能支持所有规格的桥接，因为该方法本身不能反映产品的临床使用(2mL复溶混悬液产品)。在第2次CRL回复中，申请人按说明书中的用法制备2mL混悬液样品进行了体外释放研究以支持BE豁免请求。美国FDA验证了申请人提供的f2因子，12.5，37.5和50mg规格与25mg生物等效规格的f2值(63~74)均>50，药物释放曲线与生物等效规格相似。笔者认为申请人提交的研究资料中包含的几项临床研究，似乎助力了其他规格的BE豁免。①在中国开展了一项38例成年患者的开放、单次递增剂量的Ⅰ期PK临床研究(LY03004/CT-1S01)，结果显示本品在12.5~50mg的剂量范围内呈线性PK特征; ②在美国开展了一项随机、开放、单剂量、平行组的Ⅰ期临床研究(LY03004/CT-USA-104)，来比较单次肌内注射受试制剂与对照制剂在稳定性精神分裂症或分裂情感障碍成年患者中的PK特征。第1部分: 受试者随机接受单次25mg剂量的受试制剂(n=8)或对照制剂(n=7)，第2部分: 第1部分完成后，受试者随机接受单次50mg剂量的受试制剂(n=8)或对照制剂(n=8)。结果显示，单次25和50mg剂量下，受试制剂与对照制剂的PK特征相似; ③申请人提交了上述提到的欧盟研究数据。基于上述研究和可接受的体外药物释放方法，最终获得了其他规格的BE豁免。

4总结与思考

近期，美国FDA公开了大量已上市产品的CRL，其中涉及许多审评过程中关注的缺陷问题及解决问题的意见建议，具有很好的参考价值，包括本文梳理的RykindoⓇ微球。RykindoⓇ微球CRL和公开审评报告中涉及的主要问题包括: 体外药物释放方法、PK异常峰值、剂量倾泻风险、临床和商业产品桥接、其他规格BE豁免等，结合多学科审评意见，通过分析美国FDA对类似问题的评价思路，笔者认为有以下几点值得思考与借鉴: ①对于特殊制剂关键临床试验后发生的变更，仅依靠体外质量对比往往不足以评估体内桥接的风险。如Licart(双氯芬酸依泊胺透皮贴剂)和Adlarity(多奈哌齐透皮贴剂)的CRL中均有提出相关体内桥接的建议; ②对于特殊制剂，当各类变更导致评价变得复杂时，美国FDA往往倾向于鼓励申请人在产品开发过程中建立IVIVC以更好指导产品质量控制; ③产品的开发与评价应以临床价值为核心，在评价和控制产品质量时除了关注产品开发过程中的各类变更对产品本身质量属性的影响外，还应结合变更对产品临床性能(如安全性或有效性)的影响综合评估。对复杂制剂努力建立产品特性和药物释放之间的关联性，尽量累积可能影响产品体内行为的关键质量属性和关键物料属性等，建立合理的中间和过程控制措施，结合关键临床研究样品相关的实测数据制定相应的控制策略和接受标准; ④特殊制剂进行产品开发时应结合临床实际使用情况合理设计试验方案，如基于本品临床使用设计的升高温度、施加压力，以及运动条件下对产品剂量倾泻的影响研究。另外，建立分析方法(如体外释放)时，同样需要考虑临床实际使用情况，如本品需稀释后使用。总之，在产品开发和质量研究与控制时应围绕临床使用和临床需要，结合产品特性并基于科学制定符合产品特点的开发、控制策略，使产品质量在满足临床需求和质量控制之间保持良性协调。本文通过对上述问题的梳理，提出了特殊制剂在变更桥接、产品开发与评价、标准建立等多学科评价方面的理解与思考，以期对行业有所启发，更好促进我国医药产业高质量发展。

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑