【摘要】体外诊断（invitrodiagnostic,IVD）试剂适用仪器的代表性机型可用于简化注册申报性能评估。不同于美国FDA仪器家族的概念，国内认定着重于适用机型间差异的风险分析，但仍存在认定要求不明确和基于新技术、风险高的仪器认定困难的问题。检测系统的性能评估可通过代表性机型进行简化，非检测系统的性能可选择代表性机型进行评估，但综合性能应当视情况选择代表性机型进行评估。因此，利用代表性机型进行充分的分析性能评估可在保证体外诊断试剂安全有效的同时，促进IVD产业高质量发展。

【关键词】体外诊断仪器；注册申报；仪器家族；性能评估

作者信息：吴昊楠1 ，谭燕2

1 国家药品监督管理局医疗器械技术审评检查长三角分中心 ，上海市，201210

2 国家药品监督管理局医疗器械技术审评检查大湾区分中心 ，深圳市，518045

0 引言

体外诊断（invitrodiagnostic,IVD）仪器是对各类临床样本进行检测的专用医疗设备，如全自动生化分析仪、血气分析仪等[1]。适用仪器是指与试剂组成体外诊断系统的体外诊断仪器[2]。体外诊断试剂在首次注册申报中须写明适用仪器，若适用多个机型，则还需要提交在不同机型上进行评估的资料[3]。此外，适用仪器的变更也是较常见的变更注册情形[4]。

目前体外诊断试剂注册申报的技术审评，针对适用仪器中包含多个机型的情况，使用了代表性机型的概念。本文为了试剂制造商在注册申报的分析性能研究中能更好地理解代表性机型，从它的概念、认定、性能评估等方面分别进行阐述。

1 代表性机型的概念

“代表性机型”在国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心（以下简称“器审中心”）官网的“共性问题”中出现[5]。《定性检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》《定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》（以下简称《指导原则》）有关适用机型的要求对其内容进行了说明[6-7]。

认定代表性机型是器审中心允许注册申报试剂用于覆盖其他被代表机型以简化分析性能评估研究的方式，无论是《指导原则》还是“共性问题”，都是对代表性机型的认定要求，暂无确切的术语。在实际注册申报中，进口制造商会使用仪器家族或者仪器系列的概念去理解代表性机型。

仪器家族（instrumentfamily），在美国食品药品管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）的技术指南文件中有明确定义，通常由同一制造商生产，共享核心技术或模块化组件，是功能（如检测方法、信号范围和强度以及反应条件）、预期用途和风险等级相同的一系列仪器型号或其变体[8]。仪器家族成员之间在通量、规格或应用范围上可能有所不同，比如罗氏的免疫生化的cobase仪器家族。制造商将已获批的试剂从原获批仪器迁移至同一家族的其他仪器时，若通过试验验证其安全有效性不变，则可豁免提交510(k)，但同时FDA也强调上市后的监管[8]。“instrumentfamily”也翻译成仪器系列，其往往是制造商对自家或适用于自家试剂的一系列机型或者一组仪器家族的称呼，如同一厂家不同型号的生化分析仪或者软件版本更新但不影响检测逻辑的分子诊断设备。仪器系列的认定和管理是由制造商自行安排的，通常其型号具有统一的命名规则，系列机型间的差异没有具体的标准。

仪器家族是FDA对制造商的检测试剂（或检测系统）与仪器的管理政策，有确切的术语，通过仪器家族分类来减少重复提交申报资料。仪器系列更多的是制造商对自家或适用于自家试剂的仪器管理模式。

试剂制造商会尽可能适配更多机型，包括同一制造商的多个仪器系列或者不同制造商的仪器系列。尽管FDA很早就有仪器家族的概念，但其依赖上市后的监管模式可能并不符合我国的产业情况。为更好地促进产业发展，采用代表性机型简化性能评估的方法便应运而生。对此，无论是进口制造商已认定的仪器家族，还是国内外制造商自定义的仪器系列，均需在注册申报中对代表性机型进行认定。

2 代表性机型的认定

在注册申报的试剂适用仪器存在多个机型，且机型之间在工作原理、检测方法、反应条件控制、信号处理等方面基本相同时，可以选择一款机型作为适用仪器的代表性机型。在存在代表性机型的前提下，可基于风险分析对已建立的分析性能指标进行合理验证[5-7]。

代表性机型的认定遵循的是先形式后实质，形式是实质的前提，实质是形式的验证。形式上的比较，聚焦的是软硬件、参数的相同或相似，从风险分析的角度评估机型间差异对检测系统及反应体系的影响。其后续须根据各个适用机型的分析性能结果来判断实质上是否构成代表性机型，比如被覆盖机型的线性区间、检出限通过验证。如果仅是形式上的对比符合代表性机型要求，但分析性能存在差异，仍不构成代表性机型。

2.1具体要求

此处有关代表性机型认定的具体要求仅是形式上对各机型进行比较。工作原理、检验方法应基本不存在差异，比如生化分析仪的比色法、底物法等检验原理中涉及的发光物质、检验波长应无差异。反应体系中涉及的样本、试剂、时间、温度等反应条件，信号发射、收集、分析等信号处理应基本相同，比如荧光PCR仪的光学、温控系统硬件及参数，软件功能应基本相同。代表性机型与被覆盖机型的工作原理、检验方法应结合仪器批准的适用范围综合比较。对于控制反应条件与信号处理的软硬件，无论是结构组成还是具体参数，都应比较分析机型间的差异对具体相关的反应体系内容是否产生影响。比如，对于全自动化学发光免疫分析仪，应结合反应原理、反应程序和各模块（系统）的功能，评估硬件或参数存在差异的模块（系统）是否对反应体系内容产生影响。

对代表性机型在形式上的认定是后续性能研究简化的基础，应当严谨。通常只要存在一处上述形式上的较大差异或无法判别是否存在差异，即可判定无法构成代表性机型，比如反应体系样本和试剂的比例在机型间存在差异。

对于仪器家族或仪器系列，在形式上比较时，建议对仪器的研发历史和使用场景的差异进行一定的描述来辅助判断。同时，一般要选择其中配置最齐全的型号作为代表性机型。

2.2代表性机型认定的问题与思考

代表性机型给出的要求指向范围较为宽泛，在实际的认定中仍存在一些问题。第一，不同制造商的机型间是否可以进行代表性机型认定？虽然给出的要求并没有明确否定，但在审评中同一制造商的仪器家族或仪器系列更容易进行代表性机型认定。当前情况下，不同制造商的仪器无法做到核心技术上的一致，哪怕在硬件参数上存在相同或相似，仍属于在形式上无法判别是否存在差异，应当判定不构成代表性机型。

第二，代表性机型的认定是否限定具体仪器类别？对这个问题，仪器家族政策是有过明显变化的。2022年FDA发布了适用机型变更政策《关于体外诊断设备变更试剂和仪器家族政策》，该政策2003年的版本中明确床旁即时检测（point-of-caretesting,POCT）仪器不适用，如今其指南概述中对POCT有了松动，允许“在某些有限的情况下”，在指南覆盖的范围内，作为系列仪器不提交510(k)。倘若新增POCT机型在信号处理方面（如光源及其他光学元件不同）的变化会影响到测试试剂的性能，或者需要修改软件解决分析差异的，则需要提交新的510(k)。也就是说，在这些情况下，新机型不能算在一个仪器家族。

第三，新技术（无获批的新技术）或者高风险的仪器如人工智能算法驱动的检测仪器、伴随诊断用测序仪器等，能否进行代表性机型认定？如Guardant360CDx曾尝试扩展至新测序仪，FDA要求其补充提交上市前批准（premarketapproval,PMA）；比如IlluminaNovaSeq6000的NGS检测系统，成功将可兼容的HiSeq2500纳入仪器家族，而因流动槽设计差异影响数据质量的不可兼容MiniSeq则被排除在仪器家族之外。对于被排除在仪器家族政策之外的机型，需要在标签中明确。由此可见，新技术、高风险仪器的风险点多，机型间结构组成差异对检测系统的影响较为复杂，需进行合规性评估来确定。

目前，关于第二、第三个问题，器审中心也只是在共性问题解答中提到：对于新产品、新方法、特殊产品或在性能评估中出现的新问题，应根据申报资料具体情况具体分析[5]。

3 代表性机型的性能评估

本部分探讨的是已形式上认定代表性机型情况下的性能评估。性能评估是评价体外诊断试剂安全有效性的重要支持性资料。不同性能的关注点不同，适用仪器影响的是检测系统，不会对试剂本身及其相关内容产生影响。因此，将需评估的性能依据关注点划分为检测系统的性能、非检测系统的性能以及其他性能。非检测系统的性能包括与试剂有关的性能和试剂本身的性能。其他性能包括需要综合检测系统及其他因素进行评估的综合性能以及可能涉及的校准品、质控品的性能。

3.1检测系统的性能

检测系统的性能是试剂与仪器构成的检测系统中会对检测结果产生影响的性能，包括准确度（正确度和精密度）、检出限（含定量检测的空白限、定量限）、线性区间[9]。不同机型的仪器作为单独的检测系统，需要分别进行评估。FDA相关的技术指南性文件也明确将已获批的检测系统的性能，包括诊断灵敏度、精密度、线性范围、转移到新的检测系统后的评价路径，并建议将研究结果纳入PMA[10]。

正确度关注的是系统测量误差，精密度关注的是随机测量误差。对于正确度，无论采用何种方法去评估，所有适用仪器机型均需要评估。对于精密度，国内外的技术文件推荐采用嵌套设计方案，获得重复性、中间精密度和再现性（又称实验室间精密度）的分析结果[6-7,11-12]。器审中心进一步解释测量仪器应考虑作为影响精密度的因素[13]。精密度的检测结果须提供所有适用仪器机型的分析结果；对于重复性无测量条件的改变，试验研究方案须包含所有适用仪器机型；由于中间精密度和再现性均可以将测量仪器作为影响因素考虑在内，因此只要有一个试验研究方案包含所有适用仪器机型即可。对于检出限和线性区间研究，器审中心通过共性问题给出的答复已非常明确：用代表性机型建立研究，所有机型验证研究[5]。

3.2非检测系统的性能

与试剂有关的性能，关注的是检测系统以外的因素，主要是样本，包括样本稳定性和适用的样本类型。样本稳定性，研究的是其保存条件、添加剂（如抗凝剂）和运输条件（如涉及）等对不同类型样本稳定性的影响[3]。想要确认适用的样本类型，就要对产品检测的样本类型及添加剂进行适用性确认[3]。

试剂本身的性能，关注试剂设计本身。分析特异性包括干扰和交叉反应，研究的是干扰物质和交叉物质等对试剂检测的影响[3,9]。高剂量钩状效应，是部分免疫学原理试剂与待测物的饱和反应对试剂检测结果的影响[3,9]。

非检测系统的性能通过检测系统的检测结果来反映，但实际上却是样本和试剂设计给检测结果带来的影响，这些性能可考虑选择代表性机型进行评估。

3.3综合性能

综合评估性能是对检测系统结合其他因素的综合评估，包括包容性、定量检测试剂的参考区间和定性检测试剂的阳性判断值。

包容性研究针对病原体检测试剂和部分人类基因检测试剂等[3]，是试剂对预期范围内的靶物质（如基因型/位点等）及其状态的检出能力[7]。这部分性能的评估，既关注试剂本身设计，如试剂对不同地域不同亚型的检出能力，也包含对检测系统的考量，比如不同亚群（组）的检出限是否相同。因此，对于包容性，若不涉及不同型别检出限的差异，则可考虑仅使用代表性机型进行研究。

参考区间是对来自生物参考人群数值的特定分布区间[2]。参考区间与检测系统和参考人群的选择均有关系，但参考区间并不等同于医学决定水平，其关注的是个体差异与群体特征[14]。阳性判断值又称临界值（cut-offvalue），用于鉴别样品，是判断特定疾病、状态或被测量存在或不存在的界限的量值，对于定性检测来说，检测结果高于此值即为阳性[3]。阳性判断值通常使用受试者操作特征曲线（receiveroperatingcharacteristiccurve,ROCcurve）方式，根据检测系统对临床样本的灵敏度、特异性来确定[15]。参考区间和阳性判断值通常是在充分评估检测系统的各项性能后，对特定数量和特征的临床样本检测结果进行分析统计而确定的。在不同适用机型的性能不存在差异的前提下，参考区间和阳性判断值的评估可考虑仅使用代表性机型。

3.4校准品和质控品的性能

这部分性能主要指校准品的量值溯源和质控品赋值。校准品或者包含校准品的产品，如果针对不同适用机型分别进行溯源，那么不同适用机型须分别提交溯源资料。如果仅是终端用户的测量程序存在不同的适用机型，那么须提交产品校准品在所有适用机型上的适用性研究资料或者量值转移验证资料。

质控品或者包含质控品的产品，应提交所有机型的赋值或验证资料[3]，根据质控品赋值研究指导原则的要求，可以在代表性机型上进行质控品赋值，在其他适用机型上进行靶值的转移验证[16]。

3.5代表性机型性能评估的问题与思考

表1详细列明了不同类别的性能在代表性机型上的评估简化内容。定性和定量的《指导原则》有关适用机型已明确要在不同机型上分别进行性能评估[6-7]。这表明即使认定了代表性机型也并不能豁免所有的性能评估，特别是关键的检测系统性能。

浅谈体外诊断试剂适用仪器的代表性机型

同一制造商的仪器系列机型可能是键盘、扫码仪等结构组成差异，甚至只是外观颜色的不同，或为满足不同检测通量的需求，通过模块化叠加来增加通量且模块相同。这种机型间的差异非常小，代表性机型容易认定，在代表性机型的基础上能否再细分为实质等同，从而进一步简化性能研究，值得探讨和研究。《体外诊断试剂变更注册审查指导原则（征求意见稿）》关于适用仪器变化的部分提到“对于无实质变化的新增机型，可提交详细的机型比对资料证明其等同性，无需提交新的分析性能研究资料”[17]。

4 小结

体外诊断试剂适用仪器的代表性机型为简化注册申报的性能评估而设立，是符合国内产业实际情况和监管要求的。代表性机型的认定，需要从风险分析的角度评估机型间的差异对检测系统的影响，但仍存在一些具体要求不够细化等问题。代表性机型在不同类别的性能评估上各有差异，后续根据机型间差异情形能否进一步简化性能评估仍存在探讨的空间。

本文就体外诊断试剂性能评估中的适用机型问题进行了探讨，通过代表性机型覆盖其他被代表机型来简化分析性能评估，但并不涉及试剂批次、样本类型等问题。这些问题在设计试剂性能评估方案时应当综合考量。同时，本文从技术审评的角度阐述了代表性机型存在的问题。目前对新技术、高风险、特殊类别的适用仪器在代表性机型的认定是具体情况具体分析的，对于能否将代表性机型再细分为实质等同，在新制订中的《指导原则》里也初见端倪，后续也期待制造商等其他相关各方能一起进行探讨形成共识，推动IVD产业发展。

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑