摘 要

目的：探讨标准化的药品日常监督检查管理规范，并对相关数据进行统计研究，辅助实现分级分类监管。方法：收集国内外药品检查相关法规、规范要求，构建与我国监管实际相符合的药品日常监督检查管理规范。根据数据分布形态，选择合适的统计学方法对相关数据进行处理，制定企业风险的警戒限和行动限。结果与结论：标准化的药品日常监督检查能够提升检查成效；向社会公示检查标准有利于促进企业落实主体责任；对相关数据的统计研究有助于合理配置监管资源、提升监管效能。

 

关键词

日常监督检查；标准化；正态分布；警戒限；行动限；分级分类监管

 

药品质量关系着人民群众身体健康和社会稳定，提高药品质量、保障公众用药安全有效是药品监管部门不断追求的目标。《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）第一百零五条规定，药品监管部门建立药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业、药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构和医疗机构药品安全信用档案，记录许可颁发、日常监督检查结果、违法行为查处等情况，依法向社会公布并及时更新；对有不良信用记录的，增加监督检查频次，并可以按照国家规定实施联合惩戒。《药品生产监督管理办法》第四十九条第二款规定，省、自治区、直辖市药品监管部门应当对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等供应商、生产企业开展日常监督检查，必要时开展延伸检查。可见，日常监督检查是药品监管部门的法定职责。

 

国务院办公厅2025 年1 月发布的《关于严格规范涉企行政检查的意见》[1] 要求，国务院有关主管部门要梳理并公示行政检查标准，要建立本领域的分级分类检查制度。2018 年药品监管部门机构改革后，各省级药品监管部门直接对药品生产、批发、零售连锁总部企业实施监管，但由于日常监督检查的内容、程序等方面缺少明确规定，在实际执行过程中，程序、形式、内容等缺乏统一的标准作为依据，导致检查效果不可避免地出现差异。因此，有必要对药品日常监督检查的标准化进行深入研究，以提升药品监管的科学性和有效性。

 

《药品管理法》同时指出，药品管理应当以人民健康为中心，坚持风险管理、全程管控、社会共治的原则，建立科学、严格的监督管理制度，全面提升药品质量，保障药品的安全、有效、可及。风险管理已成为药品监管的基本理念和业界共识，但在目前的监管实践中，作为常用的风险管理方式，风险会商难以对风险进行量化表达。因此，如何对风险进行量化，以更好支撑监管决策，真正按照风险高低实施科学精准监管，仍是困扰药品监管部门的难点之一。

 

1 国内外机构/组织药品检查要求和风险管理现状

 

1.1 我国对药品检查的相关要求

 

《药品检查管理办法（试行）》将药品检查分为许可检查、常规检查、有因检查以及其他检查。其中，第三十二条提出：“药品监督管理部门自行开展的检查，除本办法第十五条、第十六条、第十七条、第十九条、第二十一条、第二十三条程序外，根据实际需要可以简化其他程序。”

 

上述条款所涵盖的内容主要包括：选派检查员，制定检查方案，现场出示执法或检查文件，按照方案实施现场检查，必要时固定相关证据，检查组现场反馈检查缺陷并提出风险控制建议，相关药品监管部门采取相应风险控制措施等。《药品检查管理办法（试行）》针对不同类型的检查明确了程序、界定了内容，同时提出药品监管部门在开展检查时，除必须遵守的要求外，可根据实际情况简化程序，这对药品监管部门实施日常监督检查具有指导意义。

 

1.2 世界卫生组织对药品生产企业和药品经营企业的检查模式

 

世界卫生组织在《良好生产实践和检查》（Good Manufacturing Practices and Inspection）[2] 中依据检查目的不同设置了相应的检查模式。

 

药品生产检查模式包括：①常规检查。依据世界卫生组织GMP 相关条款，全面检查主要适用于新建药品生产企业；换发药品生产许可证企业；引进新生产线或者新产品，或生产工艺发生重大变更，或关键人员、厂房、设备发生重大改变企业；曾严重不符合GMP 要求企业；3~5 年内未进行GMP 全面检查企业等。②简化检查。若企业在过往的常规检查中记录良好，可执行简化检查。③跟踪检查。主要针对上次检查所发现缺陷的整改情况，根据缺陷的严重性和工作量，通常在检查后6 周至6 个月内进行。④特殊检查。针对投诉或怀疑产品质量有问题需召回时进行的检查。此类检查可能局限于某一种或某一类产品，或特定生产操作过程。

 

药品经营检查模式包括：①常规检查。常规检查是全面检查，主要针对新申请的药品经营企业、扩大经营范围企业、变更场所或关键人员企业、长期（3~5 年）未进行检查企业及存在严重不符合相关要求情况企业等。②简化检查。针对以往接受过检查的单位所实施的检查。③跟踪检查。针对上次检查中发现的不符合项所开展的检查。④特殊检查。针对收到投诉的情况所实施的检查。⑤调查性检查。此类检查通常用于评估此前未知经营范围的新机构的表现。

 

1.3 国外部分药品检查机构/组织实施风险管理现状

 

近年来，国外相关机构/组织对风险管理非常重视，国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for HumanUse，ICH）制定了专门的工作指南《Q9：质量风险管理》（Q9:Quality Risk Management）[3]。药品检查合作计划（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）使用企业内在风险和监管风险来综合判断整体风险。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）通过对7类风险进行评估，以此安排企业的检查优先级。英国药品和健康产品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）依据检查缺陷发现情况和其他因素对企业进行评估。

 

ICH Q9 提出，质量风险管理可与药品监管结合，有效的风险管理能够促使监管部门做出更好和更有远见的决策（包括监管的范围和水平），同时提升监管资源的使用效率。PIC/S 推荐模型将企业风险分为内在风险和监管风险两类。其中，内在风险指企业生产设施、生产工艺、产品复杂度等固有风险；监管风险是基于最新一次GMP 检查结果， 主要考虑缺陷分级和数量。将两种风险进行矩阵组合后生成最终风险， 进而决定检查频次。2005 年，FDA 发布场地选择模型（site selection model，SSM），由FDA 药品审评与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER） 和监管事务办公室（Office of Regulatory Affairs）共同对模型方法、风险因子及其权重进行评估，并接受外部同行审评，最终统计评估当前和未来的风险状况。2018 年，FDA 发布《理解CDER 的基于风险的场地选择模型》（Understanding CDER's Risk-Based Site Selection Model），提出了7 类风险因子，包括场地类型、距上次检查的时间间隔、FDA 合规历史、国外监管机构检查历史、患者暴露程度、警戒信号和产品固有风险。FDA 药品质量办公室（Office of Pharmaceutical Quality） 依据这些风险因子生成风险评分，并基于风险评分结果确定检查频次。MHRA 根据检查发现缺陷的数量和等级，结合上次评级结果进行初步评级；初步评级完成后，再结合12 项因素对评级结果进行修订，形成最终评级，从而确定检查频次[4]。

 

由此可见，国外相关机构/组织主要是将场地情况、产品性质及监管结果等各类风险进行综合分析，以此确定监管级别。因此，借助量化的数学建模和分析手段，基于企业风险实施分级分类监管，不仅是药品监管的发展趋势，亦能够提高监管效率和针对性，把有限的人力和物力资源合理分配到风险较高的企业，真正贯彻风险管理理念。

 

2 药品日常监督检查标准化探索与研究

 

2.1 厘清日常监督检查概念

 

药品检查是药品监管部门对药品生产、经营、使用环节相关单位遵守法律法规、执行相关质量管理规范和药品标准等情况进行检查的行为[5]，是药品安全的重要保障。在相关法律法规中，涉及“检查”的表述包括监督检查、日常监督检查、延伸检查、许可检查、常规检查、有因检查、其他检查和质量管理规范符合性检查等。《药品管理法》第九十九条对监督检查做出了规定，第一百零三条对质量管理规范符合性检查做出了规定，第一百零五条要求药品监管部门建立药品上市许可持有人等单位、机构的药品安全信用档案，记录许可颁发、日常监督检查结果、违法行为查处等情况。《药品生产监督管理办法》第四十九条要求，省级药品监管部门应当对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等供应商、生产企业开展日常监督检查，必要时开展延伸检查。第五十三条规定，监督检查包括许可检查、常规检查、有因检查和其他检查。

 

《药品经营和使用质量监督管理办法》中虽未提及日常监督检查，但第五十九条规定药品监管部门应当将上一年度新开办的药品经营企业纳入本年度的监督检查计划， 对其实施药品经营质量管理规范（good supply practice，GSP）符合性检查。《药品检查管理办法（试行）》中对药品检查的分类，与《药品生产监督管理办法》中监督检查的分类相同，并对各类检查的概念进行了界定。综合上述规定，本研究梳理并归纳了各类检查之间的关系，如图1 所示。

 

药品日常监督检查标准化及相关数据应用研究

 

在上述各项法律、法规等文件的描述中，监督检查、许可检查、常规检查、有因检查和质量管理规范符合性检查都有类似“概念”的描述，但均未明确界定“日常监督检查”的内容。结合《药品管理法》《药品生产监督管理办法》对日常监督检查的规定， 以及《药品检查管理办法（试行）》对药品检查的分类和阐述，日常监督检查的内涵可以表述为：由负责药品监管的行政部门按照规定频次和要求，针对特定环节和内容常规开展的监督检查。《药品检查管理办法（试行）》第四十条提出，药品监管部门或者药品检查机构进行常规检查时可以采取不预先告知的检查方式，可以对某一环节或者依据检查方案规定的内容进行检查，必要时开展全面检查。从该条文来看，常规检查不是必须进行全面检查，而是可针对某一环节或依据检查方案规定的内容进行检查，这与近年来各省级药品监管部门开展的例行性检查工作含义一致。因而，本研究在常规检查的基础上，将日常监督检查定义为针对被检查单位特定环节和内容常规开展的监督检查， 并通过地方标准DB37/T 4825—2025《药品、医疗器械、化妆品企业日常监督检查管理规范》[6] 明确提出。这一定义对各省级药品监管部门按照有关规定与要求开展日常监督检查工作、履行监管职责等，发挥了基础性支撑作用。

 

2.2 提出日常监督检查要点

 

《药品管理法》第九十九条第一款规定：药品监管部门应当依照法律、法规的规定对药品研制、生产、经营和药品使用单位使用药品等活动进行监督检查，必要时可以对为药品研制、生产、经营、使用提供产品或者服务的单位和个人进行延伸检查，有关单位和个人应当予以配合，不得拒绝和隐瞒。据此可知，监督检查的依据是法律、法规的规定，检查内容是药品研制、生产、经营和药品使用单位使用药品等活动。日常监督检查的依据和内容应与监督检查相同，但强调了日常属性。在日常的监管实践中，受检查力量和时间的限制，每次监督检查通常只针对上述内容的部分环节和内容实施检查，只有必要时才会投入充足力量和时间开展全面的监督检查。

 

本研究针对特定环节和内容，制定了10 个分别用于药品生产/流通环节的检查要点表，用于规范日常监督检查。其中，药品生产环节检查要点包括原料药企业检查要点、药品制剂企业检查要点、医疗机构制剂检查要点、医用氧企业检查要点和中药饮片企业检查要点；药品经营环节检查要点包括批发企业检查要点、零售连锁总部检查要点、特殊药品经营企业检查要点、疫苗配送企业检查要点和网络交易第三方平台检查要点。上述检查内容以地方标准DB37/T 4825—2025 的形式发布。检查要点表的内容涵盖了《药品管理法》《药品生产监督管理办法》《药品经营和使用监督管理办法》等相关法律法规中规定的企业须履行的法定职责，以及严重违反GMP/GSP 的检查条款。以药品制剂生产企业为例，其日常监督检查要点详见表1。

 

药品日常监督检查标准化及相关数据应用研究

 

检查要点表的构建，除明确检查事项外，还包括检查方法和需要查阅的资料，一方面为检查人员明确检查内容提供了指引，另一方面也为被检查对象的自我规范与提升提供了指导。其目的在于通过日常监督检查，判断被检查对象特定环节是否存在违法或严重违反质量管理规范的行为。通过实施规范、高效的日常监督检查并采取严格的后处置措施，达到守住药品安全底线和促进企业自我规范的目标，使日常监督检查在药品监管实践中切实发挥基础性作用。

 

2.3 构建日常监督检查流程

 

《国家药监局关于修订〈药品检查管理办法（试行）〉部分条款有关事宜的通知》 [7] 中要求：“各省级药品监督管理部门应当按照本《办法》修订条款要求，结合本行政区域实际情况，统一工作标准，细化工作要求，优化工作程序”。在满足《药品检查管理办法（试行）》要求的基础上，结合日常监督检查实际，本研究设计了日常监督检查工作流程，如图2 所示。

 

药品日常监督检查标准化及相关数据应用研究

 

《药品检查管理办法（试行）》中，现场检查结论分为符合要求、待整改后评定和不符合要求。鉴于在实际日常检查工作中，几乎不存在零缺陷的情况，本研究结合工作实际提出：对于在现场可以直接判定检查结论的情形，应直接给出符合要求或不符合要求的结论；当在现场发现违法行为线索，或根据现场取证情况无法对被检查单位的质量安全风险进行准确判定时，应先进行风险研判，而后再给出符合要求或不符合要求的检查结论。这一做法有助于实现日常监督检查的闭环管理，提升监管效能。

 

3 日常监督检查数据应用研究

 

3.1 数据应用研究的理论及思路

 

胡昌勤等[8] 提出，数据研究思想与统计学思想相似，都是在海量数据基础上开展统计性的搜索、比较、聚类或分类等分析归纳工作，其结论是一种相关性，而非必然的因果关系。

 

3.1.1 风险指标体系权重赋值

 

本研究首先根据场地类型或风险程度进行分类，将同一性质或风险水平相近的企业归为一类。其次，对于药品生产企业，可以从药品剂型、质量潜在风险等角度，结合其生产特性进行分类[9]。药品经营企业按照经营类别，可将批发企业细分为综合经营型、物流配送型、单一经营型和专营型[10]。最后，结合辖区实际情况，可将药品生产企业分为化药制剂生产企业、生物制品生产企业、中成药生产企业、中药饮片生产企业和委托生产许可持有人（B 证企业）、原辅料药生产企业和医用氧生产企业；将药品经营企业分为普通经营企业和中药饮片专营企业。

 

FDA 前期开展的质量量度研究，将指标划分为工厂、体系和产品3 个层面[11]。本研究考虑工厂和体系能共同表征企业的质量管理水平，且监管部门掌握着大量企业检查相关的监管数据，如检查发现项、投诉举报、行政处罚等，这些监管数据能更直接表现企业质量风险。因此，最终将风险一级指标确定为产品指标、企业指标和监管指标3 个层面。再根据监管实际情况以及监管人员调查情况，筛选出合适的二级及三级指标。其中，药品生产环节共设置二级指标10 项，三级指标22 项；药品流通环节共设置二级指标9 项，三级指标23 项。三级指标每项以1~10 进行权重赋值，赋值越高代表风险越大。指标的权重赋值方法可分为主观赋权法、客观赋权法和组合赋权法。主观赋权法是通过决策者的主观判断确定权重的方法，如专家调查法[12]。本研究采用专家调查法对三级指标进行权重赋值，具体结果见表2 和表3。在此基础上，对企业的风险水平进行定量计算，企业风险水平R 表示为：R=a+b+c。其中，a、b、c 分别表示上述三类一级指标的平均权重，R 值越大，表明企业的风险水平越高。

 

药品日常监督检查标准化及相关数据应用研究

药品日常监督检查标准化及相关数据应用研究

 

3.1.2 其他指标

 

（1）聚集性不良反应。聚集性不良反应是指同一批号（或相邻批号）的同一品种药品在短期内集中出现多例临床表现相似的疑似不良反应，呈现聚集性特点，且怀疑与药品质量相关或可能存在其他安全风险的事件[13]。鉴于聚集性不良反应与药品质量的高度相关性及风险严重性，故不再将其列入赋值指标体系，而是作为独立指标设置。一旦发现此类事件，须立即启动检查并采取相应的后处置措施。

 

（2）严重缺陷。在药品生产环节，严重缺陷是指与GMP 要求存在严重偏离，可能导致产品对使用者造成危害的缺陷。在药品经营环节，《药品经营质量管理规范现场检查指导原则（修订稿）》中，批发企业检查共设置严重缺陷项目10 项。鉴于严重缺陷会直接触发暂停生产、经营的风险控制措施，同样不将其作为赋值指标，而是作为独立指标设置。一旦发现严重缺陷，须立即启动后处置措施。

 

（3）舆情指标。舆情指标主要包括两个层面：一是物质层面，有潜在损坏或危及药品安全和质量的因素，可能对人体造成食品或药品安全危害；二是在社会层面，未造成实质性后果的药品舆情事件[14]。随着药品监管态势的不断强化，在近年来的药品安全事件中，第二类药品舆情风险居于主要地位。由于舆情事件的发生大多难以预测且需要及时处理，现有指标体系并不适用于舆情风险的评估。监管部门应对每起舆情事件进行逐一分析研判，并根据研判结果启动有因检查。

 

3.1.3 风险结果的统计处理

 

分析数据所采用的统计学方法应与数据类型及其统计分布特性相适应。分析结果时，应根据不同情况选择适用的统计学方法。正态分布是许多数据统计处理的基础，但在实际应用中，由于测试方法、条件各不相同，且样本数量有限，数据结果通常呈偏态分布。因此，对于分析结果只要求近似正态分布，尽可能对称[15]。

 

正态分布是统计学中最为重要的概率分布之一。对于服从正态分布的随机变量，约有68%的观测值落在均值±1 个标准差（即μ±σ）范围内，约有95% 的观测值落在均值±2 个标准差（即μ±2σ）范围内，约有99.7% 的观测值落在均值±3 个标准差（即μ±3σ）范围内[16]。

 

本研究在计算风险结果的控制限时，首先进行正态检验。对经检验符合正态分布的数据，采用2σ 作为警戒限，以提醒监管部门企业风险值将发生异常；采用3σ 作为行动限，以提醒监管部门企业风险值在该组数据中已成为离群结果。

 

3.2 日常监督检查数据应用示例

 

本研究以山东省药品监督管理局一分局辖区50 余家药品生产企业和140 余家药品经营企业的相关数据为对象进行统计分析。以2023 年度药品流通环节普通批发企业的统计分析结果为例进行展示，详见图3~5。

 

药品日常监督检查标准化及相关数据应用研究

 

从上述图示可以看出，针对2023 年普通批发企业风险结果，采用Anderson-Darling 检验方法，得到P=0.12，表明数据服从正态分布。采用2σ 和3σ 分别制定警戒限与行动限。经统计，共有4 家企业的风险结果超出警戒限，1 家企业的风险结果超出行动限。

 

企业风险结果超限，通常意味着该企业较同类其他企业具有更高的风险，且处于风险爆发的临界状态。例如，在2021 年度中药饮片生产企业风险结果统计分析中发现，某企业风险结果超出警戒限，预示该企业具有较高风险。后期对该企业开展监督抽样检验，发现多批次产品不合格，经检查发现，该企业在2020 年度修改了化验室一项质量文件，导致部分产品的检验结果无法真实反映产品的关键质量属性，致使多批次产品抽检不合格。再如，在2022 年度化药制剂生产企业风险结果统计分析中发现，某企业风险结果超出警戒限，预示该企业存在较高风险。后期收到该企业的内部举报，经检查发现，该企业在物料和产品管理以及无菌模拟试验方面均存在较多缺陷，监管部门随即对其采取了暂停生产的紧急控制措施。通过上述监管实践案例可以看出，企业的实际风险情况与统计分析结果之间存在关联。

 

3.3 数据应用研究的创新意义

 

通过调研发现，目前的智慧监管案例基本采用在风险结果累积后，人为划定分级界限的方式。本研究创新性使用统计学方法对风险结果进行处理，使用警戒限与行动限对企业风险进行区分并划定界限。在实践中，可通过以下3 种模式实现分级分类监管：一是预警模式，即对于风险结果超出行动限的企业，需尽快安排检查以消除风险；对于超出警戒限的企业，需在整改复查以及后续检查时予以重点关注；对于风险结果处于警戒限以下的企业，可认为其风险暂时处于受控范围内。二是检查模式，即对超出行动限的企业进行全项目体系检查；对于超出警戒限的企业，通过对前期检查情况及整改复查情况进行评估，再决定对其实施全项目检查还是简化检查；对于风险结果处于警戒限以下的企业，进行简化检查。三是检查频率模式，即对超出行动限和警戒限的企业实施高频次检查，对风险结果处于警戒限以下的企业减少检查频次。

 

风险是企业的固有属性，只能降低，无法彻底消除。监管部门需要通过监管措施将企业风险降低至可接受水平之下。本研究的意义在于，通过统计分析，提前识别在同类企业中风险增高、离群的个例，提示其可能处于风险爆发前期；监管部门在识别风险后， 可通过实施全项目的GMP/GSP 符合性检查来帮助企业降低风险水平，防止风险爆发。

 

4 结语

 

现阶段，我国药品智慧监管尚处于不断探索与发展阶段，药品监管信息化系统已初步建成，在运用大数据有效推进药品监管的进程中，面临着诸多机遇与挑战[17]。智慧社会管理的目标之一在于实现从数据、信息、知识到智慧的转变[18]，本研究通过建立药品标准化日常监督检查规范，并对相关标准化数据进行科学分析，以辅助监管决策，完善分级分类监管，是对药品智慧监管的一次有益探索。本研究的主要发现表明，药品日常监督检查的标准化能够统一监管尺度，显著提高检查效率，降低企业成本。具体来说，建立统一的标准化流程后，检查人员在实施检查时能够更加系统化、规范化，减少人为因素对检查结果的影响。同时，通过有效应用数据，能够实现对风险的监控，合理配置监管资源，及时发现并处理问题，确保药品的安全性和有效性。

 

展望未来，药品日常监督检查的标准化和数据应用研究具有广阔的发展空间，人工智能等新技术的应用将为药品监管提供更多可能性。后续可以进一步探索如何利用大数据和智能化手段，实现更高效的资源配置和信息共享，提升药品监管的智能化水平。通过不断完善药品监督检查的标准化体系和智慧监管模式，以更好地保障公众用药安全，促进药品行业的健康发展。

 

 

 

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑