研究人员提出一种新型工智能方法，揭示阿尔茨海默病相关酶如何选择作用靶点。

德国神经退行性疾病研究中心（German Center for Neurodegenerative Diseases ，DZNE）、慕尼黑大学（LMU）和慕尼黑工业大学（TUM）的研究人员发现，与阿尔茨海默病及癌症相关的 γ-分泌酶通过复杂的分子特征组合选择其作用靶点。这项发表于《自然-通讯》（Nature Communications）的研究提出了一种新方法，通过结合生物化学与可解释人工智能（AI），解码了该酶的识别逻辑。这一创新有望深化对 γ-分泌酶在疾病中作用的理解，并助力药物开发。

研究于2025年7月1日发表在《Nature Communications》（新影响因子：15.7）杂志上

γ-分泌酶：一把"多面手剪刀"

γ-分泌酶属于蛋白酶家族，在阿尔茨海默病和癌症中扮演关键角色。它存在于包括神经元在内的多种细胞膜中，像一把"分子剪刀"般切割其他膜结合蛋白。在阿尔茨海默病中，其作用对象是淀粉样前体蛋白。但该酶的功能远不止于此，目前已发现超过 150 种底物（即被切割的分子）。此前，γ-分泌酶为何选择这些特定分子一直是个谜。"与多数蛋白酶不同，γ-分泌酶没有明确的序列识别基序，传统计算方法难以预测其作用对象，" DZNE 和 LMU 的研究组组长 Harald Steiner 教授解释道。

跨学科合作突破瓶颈

为攻克这一难题，来自 DZNE、LMU 和 TUM 的科学家组建了跨学科团队，整合计算生物学、膜生物化学和神经退行性疾病研究领域的专长。"我们的目标是揭示蛋白质成为 γ-分泌酶底物的关键特征。与传统方法不同，我们没有局限于蛋白质序列分析，而是开发了一种基于 AI 的新方法——比较物理化学分析（CPP）。通过该方法，我们分析了已知底物的物理化学特性，寻找潜在共性。"共同第一作者 Stephan Breimann 博士介绍，"这种方法属于可解释 AI 范畴，不仅能预测底物，还能阐释其背后的逻辑。"

动态结构决定识别

研究发现，γ-分泌酶的底物在切割位点附近具有独特的物理化学特征：除局部螺旋结构外，当酶与底物结合时，底物还需具备形成替代构象的潜力。这些动态特性对细胞膜环境中的分子识别至关重要。"这是关键特征之一，但并非差异。我们发现，γ-分泌酶底物的定义是多重物理化学特性的综合。" Breimann 充道。

γ-分泌酶底物切割区域的序列分析

通过这一新方法，研究团队识别出 160 个潜在底物，此前均未被报道与 γ-分泌酶相关。其中 11 个蛋白（涉及免疫调节和癌症相关蛋白）已在本次研究中通过实验验证为真实底物。

通路、疾病与突变关联及网络指标分析

未来展望

由于 γ-分泌酶作用于细胞膜——这一病理过程发生的关键区域，当前成果有望推动对该酶在疾病中作用的理解。但研究人员强调，其意义不限于此。" CPP 框架可扩展至其他蛋白酶和受体系统研究，为解析健康与疾病中的分子识别机制提供有力工具。" Steiner 教授表示，"未来，我们希望该方法能助力设计特异性更高、副作用更少的新型药物。”

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