前言
渐冻症，又称肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS），是一种进展性神经系统变性疾病。病变主要累及脊髓前角细胞、脑干运动神经核及锥体束，导致上、下运动神经元共同受损。临床表现主要为逐渐加重的肌肉无力、萎缩、肌束震颤、延髓麻痹及锥体束损害，终导致吞咽困难、呼吸肌无力而死亡[1]，存活时间为3~5年[2]。ALS发病率为1.75人(1.55~1.96)/10万人年[3],男性发病率比女性稍高,大约为1.6:1,中国ALS中位发病年龄为52岁,散发性 ALS男性高发年龄为55~59岁,女性为45~49岁[4]｡目前尚无的方法，但近年来研究表明有许多措施可以延长患者存活期，提高患者的生活质量[5]。植入式的膈肌起搏治疗被证实可减少患者对呼吸机的依赖，延长生存时间[6]，但体外呼吸神经肌肉电刺激治疗对ALS患者的疗效有待进一步观察，本例随访研究拟观察体外呼吸神经肌肉电刺激治疗对于改善ALS呼吸功能的作用，为临床研究提供参考。

简要病史
患者男性，66岁，身高170cm，体重55kg。三个月前主因运动神经元病，肌萎缩侧索硬化症，II型呼吸衰竭入院治疗；高血压、糖尿病病史，现口服药物治疗；磺胺类过敏；出院后在家进行无创呼吸机辅助通气及康复训练。

康复前评估
1. 肺功能（2023年2月）

2. 胸部CT（2023年7月）

左肺上叶舌段及双肺下叶坠积性炎症。

左肺下叶陈旧结节灶。

3. 超声膈肌移动度（2023年7月）

合并用药：力如太、倍他乐克、辛伐他汀

为期两周的患者基线情况观察
2023.7.7~2023.7.20（Day1-Day13），患者将在入组当天时、入组第7天时、第14天进行基线调查肌萎缩侧索硬化功能评分量表（ALS FRS）、用力肺活量FVC、呼气峰流速PEF、FEV1等肺功能指标。

呼吸神经肌肉电刺激治疗的实施
2023.7.20~2023.8.17治疗期4周（Day14～Day42），期间患者将免费接受（每周至少5次，每天2次，间隔4小时以上，每次30分钟）呼吸神经肌肉刺激仪康复辅助治疗。此产品是通过6对体外电极，对膈神经和腹肌进行协同反馈式电刺激，使膈肌和腹肌规律性收缩，增加潮气量，促进肺泡内CO2排出，减轻呼吸困难症状，逐步增强呼吸肌肌力和耐力，提高运动能力，逐步降低对呼吸机的依赖，改善生活质量。分别在入组14天时、28天时、42天时，随访评估ALS FRS、用力肺活量FVC、呼气峰流速PEF、FEV1等肺功能指标。肺功能指标均用手持肺功能仪测定

治疗结果
随着治疗，抑制住了患者FVC的下降趋势并逐渐提升（图2），与2023.7.20相比，FVC提升了31.6%（表1）。FEV1占预计值的百分比也得到了提升，并逐渐接近正常预测值（图3）。PEF、ALS FRS评分未出现下降趋势

表1 患者每次随访观察的指标

时间 项目

2023.7.7

2023.7.13

2023.7.20

2023.8.3

2023.8.17

PEF[L/s]/（实/预）

0.85/12%

7.18 /93%

7.43 /96%

7.14 /83%

7.88 /102%

FVC[L]/（实/预）

2.22/60%

1.43 /39%

2.12 /57%

2.41 /65%

2.79 /75%

FEV1[L]/（实/预）

0.8/29%

1.43 /50%

2.12 /74%

2.41 /84%

2.79 /97%

FEV1/FVC

36%

100%

100%

100%

100

ALS FRS/呼吸得分

31/1

32/1

33/1

31/2

30/2

讨 论
ALS患者呼吸功能障碍多在ALS确诊后数年内出现,但ALS患者也有约3%以呼吸功能障碍为症状[7]｡既往有文献报道认为,延髓部起病和早期呼吸肌受累往往预示患者生存时间较短[8]｡因大多数 ALS患者终死于呼吸衰竭,故对ALS患者呼吸功能下降的延缓与提升的研究极具重要性｡

ALS患者呼吸障碍的早期多表现为限制性通气功能障碍[9]，表现为患者的FVC和FEV1下降，FEV1/FVC一般无异常。本例随访患者治疗前的膈肌超声检查显示，膈肌移动度以及膈肌厚度均降低，呼吸肌功能下降，表现为FVC下降，FEV1/FVC尚无异常，符合ALS一般表现。

FVC是ALS患者生存时间的重要预测指标之一,其明显下降多提示患者平均寿命缩短以及预后不良｡可以看出，在接受治疗之前，患者的FVC仍处在一个下降趋势（图2），且直到治疗结束前一个星期，患者的FVC仍＜70%。当FVC明显下降时需要采取干预措施，根据2012年中国ALS诊断和治疗指南，FVC<70%即建议使用无创通气[10]，患者也因此一直在家进行无创通气治疗。而在接受呼吸神经肌肉电刺激治疗一个月后，FVC的实际值在逐步提升（图2），并且实际值占预计值的比例提高到了75%，基本达到了可以脱离无创呼吸支持的指征。因此，体外呼吸神经肌肉电刺激治疗对呼吸肌的锻炼可能会帮助减少对呼吸机的依赖或是延长发病到使用呼吸机的时间。

患者的FEV1因为FVC的下降而下降，并且在没有接受治疗之前，其实际值远小于预计值，反映了患者呼吸肌力量的低下；在接受治疗之后，患者FEV1逐步升高并达到了正常预计容量，患者在呼气效率上有了重大提升，呼吸肌力量下降的趋势得到遏制（图3）。

ALS FRS评分包括呼吸功能指标、两个上肢功能指标(用餐具和穿衣)、两个下肢功能指标(走路和爬行)等。总分从0（不能完成任务）到40分(正常)。该量表简便、容易操作、应用广泛，其敏感度、可靠性和稳定性已经得到广泛确认。但主要问题是该评分对呼吸功能评价比重小，无法更精确反映患者呼吸情况的变化，即使如此，本例患者的呼吸得分在接受治疗后也有了提升（表1），1分到2分的变化是从需要无创通气到不需无创通气的转变，这对于本例已需要在家无创呼吸的患者的生活质量的提升具有重要意义。

综上，本例随访观察初步提示体外呼吸神经肌肉刺激仪通过被动锻炼呼吸肌可以改善渐冻症患者呼吸功能，提高患者生活质量，为相关的临床试验提供了参考，为渐冻症患者的居家康复提供新的手段。未来仍需规模更大、设计更全面的临床试验进行验证。

参考文献

[1] 党静霞. 肌萎缩侧索硬化症临床特征及诊治进展[J]. 西安交通大学学报(医学版), 2018,39(05):613-619.

[2] Brown R H, Al-Chalabi A. Amyotrophic Lateral Sclerosis[J]. N Engl J Med, 2017,377(2):162-172.

[3] Marin B, Boumédiene F, Logroscino G, et al. Variation in worldwide incidence of amyotrophic lateral sclerosis: a me[x]ta-analysis[J]. Int J Epidemiol, 2017,46(1):57-74.

[4] Liu M S, Cui L Y, Fan D S. Age at onset of amyotrophic lateral sclerosis in China[J]. Acta Neurol Scand, 2014,129(3):163-167.

[5] Gibbons C, Pagnini F, Friede T, et al. Treatment of fatigue in amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease[J]. Cochrane Databa[x]se Syst Rev, 2018,1(1):CD11005.

[6] Safety and efficacy of diaphragm pacing in patients with respiratory insufficiency due to amyotrophic lateral sclerosis (DiPALS): a multicentre, open-label, randomised controlled trial[J]. Lancet Neurol, 2015,14(9):883-892.

[7] Gautier G, Verschueren A, Monnier A, et al. ALS with respiratory onset: clinical features and effects of non-invasive ventilation on the prognosis[J]. Amyotroph Lateral Scler, 2010,11(4):379-382.

[8] Del A M, Longstreth W J, McGuire V, et al. Prognosis in amyotrophic lateral sclerosis: a population-ba[x]sed study[J]. Neurology, 2003,60(5):813-819.

[9] Tsara V, Serasli E, Steiropoulos P, et al. Respiratory function in amyotrophic lateral sclerosis patients. The role of sleep studies[J]. Hippokratia, 2010,14(1):33-36.

[10] 中国肌萎缩侧索硬化诊断和治疗指南[J]. 

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