临床试验稽查是医疗器械临床试验质量和风险控制的关键一环，特别是针对高风险医疗器械临床试验或者临床试验过程出现数据不一致或SAE情况较多等影响医疗器械安全性和有效性评价情况，需要开展临床试验稽查。本文总结了临床试验稽查过程出现的文件版本与内容管理问题及受试者与样本溯源问题如何整改应对。

一、文件版本与内容管理问题

在医疗器械临床试验中，文件版本不一致是最常见的稽查发现之一。这一问题主要表现为在临床试验过程中执行的资料、临床试验机构保存的资料、注册申请提交的资料三者之间在版本或内容上存在差异。具体案例中，深圳市中锎普瑞科技有限公司在广东粤北人民医院开展的临床试验中，注册申报资料的临床试验方案版本（Version 3.1）及内容（包括入排标准、治疗方法和试验结果评估方法）与临床试验机构保存的版本（1.0和Version 3.1）及内容不一致，且在临床试验过程中，30例受试者按1.0版本方案执行，16例受试者按3.1版本方案执行。类似问题还出现在知情同意书和病例报告表（CRF）等关键文件上，例如常州希若嘉医疗科技有限公司在两家医院开展的临床试验中，伦理委员会批准的知情同意书、CRF内容与执行的知情同意书、CRF内容不一致。

造成此类问题的根本原因通常在于：申办方或CRO在文件修改后未及时提交伦理委员会重新审查，或未获得伦理批件就提前执行新版本文件；多中心试验中各中心伦理审查进度不一导致文件版本混乱；项目结题时未进行最终文件一致性核对。这些问题的严重后果在监管检查中已明确体现——根据《医疗器械临床试验检查要点及判定原则》，提交不一致的文件资料可能被认定为真实性问题，直接导致注册申请不予批准。

针对文件版本管理问题，可采取以下系统性解决方案：

1.建立标准化文件修订流程：任何文件修订必须通过伦理委员会审查并获得书面批准后方可实施，实施时应明确标注版本号和生效日期。

2.采用中心化伦理审查机制：对于多中心试验，优先选择牵头单位伦理审查结果互认，避免各中心审查进度不一致导致的版本分化。

3.实施临床试验结题前的三方核对：在数据库锁定前，申办方需协调各中心核对注册申报资料、机构存档文件与实际执行文件的一致性，并留存核对记录。

临床试验文件版本不一致问题类型及整改要点

问题类型

典型案例

整改要点

方案版本不一致

申报资料版本与机构保存版本不符

建立版本控制表，结题前统一核查

知情同意书不符

执行版本未经伦理批准

修订前评估伦理审查周期，预留审批时间

CRF与源数据不符

报告数据与原始检测记录不一致

建立数据溯源机制，确保CRF数据可溯源至原始记录

二、受试者与样本溯源问题

受试者与样本的可溯源性是临床试验数据真实性的基石，但在稽查中常发现溯源链断裂的问题。厦门市波生生物技术有限公司在辽宁省第三人民医院开展的试验中，部分样本来自院外，虽有接收记录却无法追溯原始来源；本院样本也因记录不全无法在院内HIS系统中追溯。在诊断试剂试验中，德国ORGENTEC公司（代理人：天津市秀鹏生物技术开发有限公司）违反了方案规定，未使用临床试验机构检验部门的常规血清样本，反而使用申请人自行提供的不可溯源样本。更极端的案例包括样本重复使用，如德国Abbott公司在中国人民解放军第一七四医院的试验中部分样本被重复使用，以及日本LSI公司在试验中对同一样本进行重复测量。

此类问题的监管后果极其严重。根据2025年最新发布的《医疗器械临床试验项目检查要点及判定原则》，受试者或样本无法溯源直接构成真实性问题，导致注册申请不予批准，且自不予注册之日起一年内不再受理。广东和信健康科技有限公司的联合检测试剂盒注册申请被拒正是因为318例样本检测时间与原始仪器记录不一致，以及总结报告数据与原始文件不符。

针对溯源问题，需实施全链条管理措施：

1.构建双向溯源机制：受试者筛选需通过医院HIS系统追踪完整的诊疗记录，样本管理需建立从采集、处理、检测到保存的全流程记录，确保每个样本在LIS/PACS系统中可追溯。

2.规范院外样本管理：若必须使用院外样本，应预先制定管理程序，要求提供样本来源机构的证明文件、样本采集记录和运输冷链记录，并在方案中明确接受标准。

3.禁止未授权的样本复用：除非方案明确规定允许样本重复使用，否则严禁复用；若允许复用，需在方案中说明科学依据，并在CRF中记录每次使用目的和结果。

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑