什么是 ISO 14155？

ISO 14155:2020 规定了医疗器械临床研究的一般规范和要求。该标准的最新版本于 2020 年发布，旨在为临床研究专业人员设计、实施、记录和报告与医疗器械安全性和有效性相关的临床试验提供指导。

ISO 14155 的宗旨是：

- 保护人类受试者的权利、安全和福祉；

- 确保临床研究的科学性和临床研究结果的可信度；

- 明确申办者和主要研究者的责任；

- 协助申办者、研究者、伦理委员会、监管机构和其他参与医疗器械合格性评估的机构。

该标准的最新版本是 ISO 14155:2020，其中包含对旧版标准的多项更新。

2020 版 ISO 14155 有哪些新内容？

ISO 14155:2020 与 ISO 14155:2011 的最大区别在于，2020 版强调在整个临床研究过程中应用风险管理原则。

ISO 14155 的附件 H（ISO 14971 在临床研究中的应用）明确阐述了 ISO 14971 与临床研究过程之间的联系。它包括一个有用的图表，用于将 ISO 14971 应用于临床研究过程中潜在安全问题的管理。

2020 年版标准还有其他重要变化，包括：

- 第 4 节中的良好临床实践(GCP) 原则摘要

- 要求将所有临床研究注册到一个可公开访问的数据库，如EUDAMED

- 将临床质量管理纳入第 9.1 节

- 在附件 A 中纳入统计考虑因素

- 在附件 G 中为伦理委员会提供更多指导

- 第 6.7 节中对基于风险的监测的要求

- 附件 J 中的临床研究审核指南

- 附件 I 中 ISO 14155 在上市前和上市后阶段的应用指南

ISO 14155 在上市后临床活动中的适用性是什么？

临床研究有多种类型，使用不同的语言描述这些类型很快就会让人感到困惑。此外，临床活动可以发生在产品生命周期的任何阶段，从上市前到上市后。

ISO 14155 的前一版本没有很好地解释该标准如何适用于产品生命周期不同阶段的不同类型临床研究。在 ISO 14155:2020 中，标准制定者增加了附件 I，明确了基于监管状态、临床开发阶段、研究设计和受试者负担的不同类型的临床研究，从而试图消除一些混淆。

临床研究不仅仅发生在上市前阶段。ISO 14155 也适用于上市后的临床研究，包括观察性（非干预性）研究。

ISO 14155 的哪些部分适用于您的临床研究？

除了明确不同类型的临床研究外，附件 I 还包括一个章节（I.7），介绍该文件的原则对不同临床研究的适用性。

该标准规定"Depending on the clinical development stage and the type of clinical investigation design, the principles of this document can be applied in full or in part."。

例如，该标准规定，对于上市前确认性（介入性）临床调查，"all principles in this document apply"。另一方面，如果您进行的是上市后观察性调查--即非介入性调查--则可能不需要应用 ISO 14155 中的所有要求。

需要记住的重要一点是，如果您认为您的临床研究可以不适用该标准的任何部分，您必须在临床研究计划（CIP）中说明这一决定的理由。

什么是良好临床实践 (GCP)？

良好临床实践 (GCP) 是一套用于设计、实施、记录和报告涉及人类受试者的试验的伦理和科学质量标准。GCP 是国际公认的标准，可确保受试者的权利、安全和福祉得到保护，并确保所有临床数据真实可信。

ISO 14155 标准第 4 部分概述了 GCP 原则。这些原则是开展任何涉及人类受试者的研究的关键要求，也是任何良好临床研究的基础。

总体而言，良好临床实践有 14 项指导原则，包括：

- 所有临床试验都应按照伦理原则、可靠的科学证据和明确详细的方案进行

- 开展试验的益处应大于风险

- 试验参与者的权利、安全和福祉至关重要，应通过获得知情同意和保密来维护这些权利、安全和福祉

- 必须由具有适当资格和足够经验的人员进行护理

- 记录应便于查阅和检索，以便准确报告、核实和解释

- 研究产品应按照GMP生产

您需要熟悉 ISO 14155 第 4 节中规定的所有原则，因为这些原则对于规划和开展符合 ISO 14155 标准的临床研究至关重要。

事实上，在该标准的伦理考虑部分（第 5 节），第一条要求就规定 "shall be understood, observed, and applied at every step in the clinical investigation."。

第 5 节还列出了其他一些重要的伦理考虑因素，包括：

- 禁止不当影响或诱导受试者的规则

- 与伦理委员会（EC）沟通的要求，包括首次提交和整个临床研究过程中持续沟通的要求。

- 获得知情同意的要求以及必须向受试者提供的信息。这部分内容尤为深入，因为适当获得知情同意对于按照 GCP 开展合乎伦理的临床研究至关重要。

申办者和主要研究者在临床研究中的主要责任是什么？

ISO 14155 将 "责任"方面的良好临床实践分为两个条款：申办者的责任（第 8 条）和主要研究者的责任（第 9 条）。

申办者（在我们的案例中是器械制造商）负责在规定的质量保证和质量控制原则下计划和开展临床研究。值得注意的是，即使申办者将临床研究外包给有资质的第三方，申办者仍需承担全部责任。

主要研究者的职责包括：根据 CIP 实施和管理调查的日常活动，确保调查数据的完整性，以及保障参与研究的受试者的权利、安全和福祉。

如何根据 ISO 14155 制定临床研究计划

在您计划临床调查时，重要的是要明白 ISO 14155 这样的标准并不是告诉您到底该做什么。它只是告诉你在计划临床研究时需要包括和考虑的内容。

通读标准并确保勾选方框和创建所有适当的文件固然重要，但这并不是工作的终点。监管机构希望看到您做出决定的理由。他们想知道您为什么决定以某种方式组织研究，为什么选择这种样本量，或者您是如何得出特定数字的。第 6.3 节（临床研究设计的理由）提供了更多关于提供理由的信息。

在制定计划阶段需要创建的各种文件时，请牢记这一点，这些文件包括：

- 临床研究计划 (CIP)。CIP 是临床研究相关人员的必备文件。它将包括临床研究的目标和设计，以及研究设计的理由和效益风险分析。您可以在 ISO 14155:2020 附件 A 中找到 CIP 应包含内容的完整列表。

- 研究者手册 (IB)。IB 的目的是为主要研究者提供充足的数据，以证明 CIP 中提出的临床研究是合理的。IB 将包括对研究用器械进行的所有临床前试验以及任何现有临床数据的摘要。您可以在 ISO 14155:2020 附件 B 中找到 IB 中应包括内容的完整列表。

- 病例报告表 (CRF)。病例报告表的目的是提供有关每个进入研究的受试者情况的信息，然后按照 CIP 的要求采集每个受试者的数据。您可以在 ISO 14155:2020 附件 C 中找到 CRF 应包含的全部内容。

病例报告表的基本描述非常简单。病例报告表是研究过程中收集临床数据的重要方法之一，使用纸质或笨拙的通用软件来填写病例报告表，很有可能会遗漏数据或因数据录入错误而导致研究进度放缓。

如何根据 ISO 14155 开展临床研究

只有在获得伦理委员会和临床研究所在国相关监管机构的 "written approval/favorable opinion"后，才能开始临床研究。

您可以在该标准的第 7 部分找到开展符合 ISO 14155 标准的临床研究的要求，我想在此强调该部分的几个要点。

首先，您会注意到第 7 节的大部分内容都是关于不良事件和设备缺陷的。不良事件或器械缺陷的记录和报告极为重要，您可以在 ISO 14155 附件 F 中找到不良事件分类表。

临床研究期间的风险管理

ISO 14155 第 7 节也涉及风险管理，特别是7.4.4 中的潜在不可接受风险的风险评估程序。本小节涉及临床研究过程中出现的风险，并提供了图 H.1 所示流程图的书面版本。

不过，第 7 节并不是标准中唯一提到风险管理的地方。第 6.2 节（风险管理）对临床研究提出了更多的风险管理要求。

该标准规定，风险管理活动 "shall be performed throughout the clinical investigation"，风险管理原则必须贯穿整个临床研究过程。风险管理原则必须应用于调查的计划和实施过程中。

这里强调使用 ISO 14971 和在整个临床研究过程中应用风险管理原则，是整个行业将风险管理融入医疗器械生命周期各个环节的大趋势的一部分。

采取这种全面的方法来应对风险，意味着您甚至需要在质量管理体系中记录临床研究的风险管理。例如，您在上市后临床随访调查期间开展的风险管理活动可能会对您的器械产生影响，这些影响应记录在案，并在质量管理系统中进行全面追溯。

电子数据采集与 ISO 14155:2020 合规性

您还需要密切关注第 7.8 节（文件和数据控制），尤其是涉及电子临床数据系统的第 7.8.3 节。

如果您在研究过程中使用电子数据采集 (EDC) 系统收集临床数据，您应该知道 ISO 14155 要求对任何电子系统进行验证，"in order to evaluate the authenticity, accuracy, reliability, and consistent intended performance of the data system. "。

该标准还列出了使用任何电子数据采集系统都必须执行的 12 项书面程序。其中包括以下要求：

- 核实和验证电子临床数据系统是否能始终如一地满足要求

- 确保输入数据的可归属性、完整性、可靠性、一致性和逻辑性

- 确保对数据更改进行记录并保持审计跟踪

- 维护安全系统，防止内部和外部未经授权使用数据

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑