摘 要

近年来，医疗器械真实世界研究（RWS）备受关注，全球许多监管机构制定发布了相关指南文件，尚未包含RWS 设计、统计分析和报告相关具体内容。2024 年1 月，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心发布《医疗器械真实世界研究设计和统计分析注册审查指导原则》，这是全球首个针对医疗器械RWS 设计和统计分析的指南文件。该指导原则围绕RWS 的核心特征，对RWS 关键内容进行了详细分析和论述，包括研究设计基本要素、数据质量控制、偏倚控制、统计分析方法和研究报告要求等，为医疗器械RWS 提供了全面的设计和分析框架，有助于提升研究质量，规范和合理引导RWS 在医疗器械临床评价中的应用。需要注意的是，当前RWS 仍面临高质量真实世界数据缺乏、研究设计较复杂、控制偏倚较难等主要挑战。未来，随着相关经验的积累和制度框架的完善，RWS 在医疗器械临床评价中可能发挥更加重要的作用。

In recent years, real-world study (RWS) of medical devices have attracted significant attention. Many regulatory agencies around the world have formulated and issued relevant guidelines, but none have included specific content related to RWS design, statistical analysis, and reporting. In January 2024, the Center for Medical Device Evaluation of the National Medical Products Administration released the Guidance on Real-World Study Design and Statistical Analysis for Medical Device Registration Review, which is the first guideline in the world specifically targeting the design and statistical analysis of RWS for medical devices. This guidance provides a comprehensive framework for RWS design and analysis, focusing on its core characteristics, with detailed analysis and discussion on key aspects such as study design essentials, data quality control, bias control, statistical analysis methods, and study reporting requirements It helps to improve research quality and standardize and reasonably guide the application of RWS in the clinical evaluation of medical devices. It is worth noting that RWS still faces significant challenges, such as the lack of high-quality real-world data (RWD), the complexity of study design, and difficulties in controlling bias. In the future, with the accumulation of relevant experience and the refinement of regulatory framework, RWS is likely to play a more significant role in the clinical evaluation of medical devices.

关键词

医疗器械；真实世界研究；统计分析；研究设计；偏倚和质量控制

medical devices; real-world study; statistical analysis; study design; bias and quality control

2024 年1 月， 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心发布《医疗器械真实世界研究设计和统计分析注册审查指导原则》（以下简称《指导原则》）[1]，作为中国药品监管科学行动计划重点项目研究成果之一，是全球范围内医疗器械监管机构制定的首个医疗器械真实世界研究（real world study，RWS）设计和统计分析指南文件。近年来，RWS的行业关注度日益提升，2015 年在PubMed 文献检索平台可检索范围内包含“real-world study”关键词的论文仅有69 篇，2023年全年发表的包含该关键词的论文就达到1055 篇（图1）。RWS备受关注的重要原因是行业期待RWS 成为可选择的、更可负担的产品评价方法，尤其期待将观察性临床数据用于产品评价[2]。

此前，全球许多监管机构制定发布了医疗器械RWS 相关指南文件[3-4]， 但均未包含RWS设计、统计分析和报告相关具体内容，《指导原则》的制定对弥补该领域的空白起到了积极作用。《指导原则》包含适用范围、研究类型及其应用情形、研究方案设计考虑、统计分析和研究报告等内容和要求，旨在规范和合理引导RWS 在医疗器械临床评价中的应用，为申请人使用RWS 开展医疗器械临床评价以及监管部门开展技术审评提供技术指导。

1、 真实世界研究的特征

RWS 的核心特征是采用真实世界数据（real-world data，RWD）（如电子病历数据、登记数据、医保数据、监测数据、医疗器械自身记录保存的数据等）作为数据源，RWD 多数情况下是基于非研究目的（ 如医院管理、医保报销等）收集而来，与传统随机对照试验（randomized controlled trial，RCT） 在数据产生目的、产生环境、产生过程、数据质量等方面存在显著差异。这些差异会影响RWS 的许多方面，包括患者非随机分组、医疗器械依从性、数据完整性、数据一致性、混杂因素均衡性等，最终带来更大的偏倚风险，影响研究结论的可靠性。相较于传统RCT，开展RWS 时需要额外关注偏倚控制，必须在研究设计、实施、分析和报告阶段有额外的技术考虑、要求和注意事项。鉴于RWS 与RCT 存在上述差异，RWS 不能替代传统RCT，而是作为补充手段。

2、 真实世界研究的应用情形

RWS 包含多种不同设计类型。《指导原则》采用流行病与卫生统计学专业领域的分类方法， 列出实效性随机对照试验（pragmatic randomized controlled trial，pRCT）、描述性研究设计（包括横断面设计、病例报告和病例系列设计等）、队列设计、病例对照研究以及病例对照衍生设计（包括巢式病例对照、病例队列设计等）、病例交叉设计等不同RWS 类型。在医疗器械临床研究领域，pRCT、队列设计的研究案例相对较多，尤其是基于登记数据库开展的研究越来越多，病例对照及其衍生设计的实际案例相对较少。关于不同RWS 类型的特征和应用情形具体见表1。

3、 真实世界研究设计

3.1 设计基本要素

《指导原则》对RWS 方案的研究背景和目的、可行性评估、确定恰当的RWS 设计类型、研究流程图、研究人群、医疗器械暴露、对照组、评价指标、随访时间、计算样本量和检验效能、质量控制、伦理审查和知情同意等内容进行了详细论述。不同的研究设计类型存在共性的要求，也存在不同的考虑，如描述性研究设计通常不涉及对照组，在使用《指导原则》时需要注意相关内容的适用性。

确定明晰的研究目的是RWS方案设计的首要事项。由于实际所用的RWD 可能存在局限性，开展RWS 时需要提前考虑研究的可行性，主要包括两个方面：一是基于现有经验和知识积累是否足以事先确定影响临床结局的混杂变量；二是所用数据源是否包含全部所需的质量足够的数据。总之，应当预估现有条件是否允许足够的偏倚控制以得到可靠的研究结论。

在确定可行性后，应基于研究目的选择合适的设计类型。考虑到不同类型RWS 实施过程存在差异，《指导原则》建议以流程图的形式呈现实施过程，按照时间顺序呈现研究过程中各具体事项，以便全面清晰呈现研究全貌。

《指导原则》采用了PICOT的描述方式， 即对研究人群（population）、医疗器械暴露[ 即干预措施（intervention）]、对照组（control）、评价指标（outcome）和随访时间（time）5 个关键设计要素内容进行了描述。对于研究人群，《指导原则》主要强调了预先明确目标人群定义，确保样本具有代表性，特别注意不同医疗机构、不同时期的诊断标准是否一致，以及采用的数据源的人群代表性。对于干预措施，即医疗器械暴露，通常情况下医疗器械的使用取决于临床实际因素（如患者病情、医生偏好等），存在选择偏倚风险。另外需要注意医疗器械的使用记录是否完整、准确，《指导原则》还提出建议对医疗器械暴露信息的准确性进行验证。对于有多次医疗器械使用记录的患者，需要根据预先规定的纳入标准界定将哪一次医疗器械使用记录作为研究的医疗器械暴露。对于对照组，RWS 的设置原则与传统RCT基本一致，但在观察性研究中对照组的形成方式存在差异（如病例对照采用匹配的方式构建对照组），对照组形成方式差异影响组间混杂因素的可比性。对于评价指标，RWS 的基本设置原则与传统RCT 相似， 但由于RWS通常不像传统RCT 有非常严谨的评价和数据采集及质量控制措施，需要注意采取各种措施降低评价偏倚，如尽量选择客观指标，注意评价指标定义一致性、观察时间窗一致性等。对于随访时间，RWS 失访的可能性通常较高，尤其当需要多个时间点、长时间点随访时，对于采用回顾性数据的RWS，还可能存在随访时间不够的情况。对于结局症状存在潜伏期或干预效果存在延迟的情形，需要考虑在暴露和结局之间设置滞后期，以防止逆因果混淆等。

RWS 的开展仍然需要计算样本量。对于涉及需要调整多个混杂变量的复杂统计分析方法，可以考虑使用模拟研究的方法估计样本量，或者采用简单但保守的方式估算样本量。

3.2 真实世界研究质量控制

3.2.1 数据质量

RWS 与传统RCT 最显著的区别在于质量控制方面，针对不同类型RWD 的特点，需要在研究方案中重点、详细和全面描述质量控制措施。在数据质量方面，传统RCT 适用的相关措施，RWS 仍然适用，如制定完善的病例报告表和变量词典，制定全面、严格的数据核查和稽查方案（ 如可行）。对于观察性RWS，还需要采取一些额外的质量控制措施，如明确数据清洗的步骤与方法、明确链接的具体方法，以及数据链接准确性的验证方法。采用算法自动提取数据时，还应对算法提取准确性进行验证等。

3.2.2 偏倚控制

偏倚控制是RWS 质量控制中非常重要的内容，可以采用识别偏倚、降低偏倚、评估偏倚的流程控制偏倚。偏倚识别是基础，《指导原则》采用选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚的划分方式，对每一种偏倚下可能存在的细分偏倚类型进行了讨论，共举例了8 种常见的偏倚（表2）。目前，主要由剑桥大学循证医学中心（Centre for Evidence-Based Medicine, University of Oxford） 人员组成的偏倚联盟（Catalogue of Bias）总结出了65 种偏倚类型[13]。建议在制定RWS 方案时不仅考虑《指导原则》列举的8 种偏倚类型，还要注意在设计阶段制定全面、详细的偏倚管理计划。

处理偏倚的思路是在设计阶段就最大化分析考虑到研究可能会面临的偏倚，预先设计相应的控制措施，并在实施、分析阶段严格按照方案设计执行。设计阶段是控制偏倚的最佳时机，消除偏倚的最好方法是防止偏倚产生，虽然部分偏倚在分析阶段可通过统计方法消除，但很多偏倚一旦产生，在后续阶段几乎很难消除，如测量偏倚等。因此，在方案中尽可能全面地列出研究潜在的偏倚、控制偏倚的策略以及处理偏倚的详细规定至关重要。

此外，《指导原则》还提出了偏倚评估。偏倚具有方向性，即低估或高估干预措施的效应值，偏倚亦有程度大小之分，相对较小的偏倚可能不会影响研究结论。在完成研究后，建议总结研究过程中仍然存在的偏倚，并评估对证据强度的影响。虽然偏倚评估并不是在任何情况下都具有可行性，但仍然有一些方法可以帮助评估某些特定情形下的偏倚，如对比失访与未失访研究人群特征，可能有助于评估失访导致的选择偏倚；比较不同临床机构对同一种评价方法的测量一致性，可能有助于发现和评估测量偏倚。

4、 真实世界研究统计分析

pRCT 的统计分析方法与传统RCT 几乎相似，稍有不同的是，pRCT 是在现实医疗环境中开展，研究人群、临床环境等存在较大异质性，随机后可能仍会出现混杂，因此应当注意调整不均衡的混杂因素，同时建议关注潜在异质性的亚组分析。观察性RWS常用的统计分析方法与传统RCT存在较大差异，如前文所述，两者的显著差异主要表现为观察性RWS 的各种偏倚风险更高，需要采用各种适用的方法最大限度控制偏倚。

《指导原则》提出了判断混杂变量的标准：①该变量与结局变量存在因果关系；②该变量与分组变量（暴露变量）存在关联；③该变量不是分组变量与结局变量因果路径中的中间变量。能否充分识别研究中的混杂因素是控制混杂偏倚的前提条件，因此，对于一些新适应症、新设计、新技术医疗器械而言，由于缺乏同类产品临床应用经验，很难有把握充分识别潜在的混杂因素，这也是RWS 较难作为新产品临床评价的主体证据的原因之一。

识别混杂因素是一项极具挑战性的任务，如果已经充分识别了潜在的混杂因素，且收集了相应混杂变量数据，在分析阶段有多种方法可供选择，用于调整混杂因素的影响。例如，《指导原则》介绍的分层分析、多变量回归分析、基于倾向性评分的调整方法等。其中，倾向性评分方法适合在需要调整多个混杂变量时使用。倾向性评分反映了个体接受处理（即属于试验组或对照组）的概率，类似于模拟随机；其替代了需要调整的协变量，后续仅需要对倾向性评分进行调整即可控制相应协变量，实现了降维的效果。

《指导原则》还对处理数据缺失、亚组分析、敏感性分析进行了讨论，原则与传统RCT 基本一致，开展RWS 时需要进行以上统计分析的可能性更高，如敏感性分析。

5、 真实世界研究报告

《指导原则》提出，RWS 报告需要遵循完整、准确、规范的总体原则。由于各种研究设计均存在相应的报告规范指南[14-16]，《指导原则》推荐参考相应指南。除此之外，《指导原则》特别提出了11 个需要注意的方面，包括研究设计、筛选流程图、数据源基本特征描述、人群基本特征描述、数据准确性描述、合并用药及合并治疗统计、统计分析、数据缺失处理、矛盾数据处理、偏倚风险及控制情况、讨论和结论。

6、 讨论

2020 年11 月，国家药品监督管理局发布《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》，作为通用指导原则，其明确了RWD 等相关定义，对利用RWD 开展医疗器械临床评价提出了技术指导[17]。《指导原则》是在上述通用指导原则的基础上，对医疗器械RWS 设计和统计分析相关技术内容进行细化，包含RWS 设计类型及其应用、设计具体内容、统计分析和报告规范等内容。

《指导原则》围绕着RWS 的核心特征展开论述。利用RWD开展的研究统称为RWS，其中RWD 是指传统临床试验以外的，从多种来源收集的各种与患者健康状况和（或）常规诊疗及保健有关的数据[3]。正如其定义所述，RWS 的核心特征是采用与传统临床试验数据不同的真实世界数据源，继而带来不同的偏倚风险并提出偏倚控制要求。因此，《指导原则》的内容组织方式主要是从不同的方面论述如何识别偏倚、控制偏倚和评价偏倚的技术考虑和要求，以得到可靠的研究结论。

《关于真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）的解读》表示，在当前发展阶段，真实世界证据（real-worldevidence，RWE） 在医疗器械临床评价中，更多的是作为已有临床证据的补充，不能取代现有临床评价路径[17]。2021 年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 发布的《真实世界证据在医疗器械监管决策中的应用案例》[Examples of Real-World Evidence (RWE) Used in MedicalDevice Regulatory Decisions] 共覆盖2012~2019 年间91 个案例，其中包括18 个510(k) 案例、14个De novo 案例、2 个HDE 案例、20 个原始PMA 案例和37个PMA 增补案例[18]。在全部57个PMA（相当于我国的临床试验路径）案例中，有35 个属于上市后应用，或属于上市前应用但不作为临床证据主要来源（primarysource of clinical evidence）；对于其余22 个案例，进一步查看美国FDA 官网发布的安全有效性总结（summary of safety and effectiveness data，SSED）文档发现，有16 个案例在申请时提交了传统临床试验数据作为主体临床证据，其余6 个案例在申请时只提交了RWE，但均属于特殊情形，如产品申报路径改变[由510(k) 路径转为PMA 路径]的过渡等。

目前，我国高质量的RWS仍较少，缺乏高质量的真实世界数据源是制约国内RWS 发展的因素之一。国际上，基于登记数据开展的RWS 用于监管决策的比例较大，且呈现快速增加的趋势[18]。有研究者统计， 截至2019 年， 美国共有包括美国胸外科医师协会/ 美国心脏病学会经导管瓣膜治疗注册登记数据库（Society of Thoracic Surgeons / American College of Cardiology Transcatheter Valve Therapy Registry ，STS / ACC TVT Registry ）、美国国家心血管注册数据库（ Natio nal Cardiovascular Data Registry，NCDR） 等在内的138 个心血管医疗器械登记数据库[19]。目前，我国相关登记数据库仍较少，已有的登记数据库多为疾病监测、公共卫生研究目的设立，在设计阶段未充分考虑医疗器械评价需求，未全面收集相关变量。医疗器械登记数据库的构建需要以“共建共享”为原则，多方联动，聚集医疗机构、医疗器械企业、科研院所、卫生健康管理部门、医疗器械监管部门等产学研医管多方力量，共同推动国内登记数据库的发展。

总之，高质量的RWS 可产生高质量的RWE，用于支持产品评价。在产品设计开发阶段，需要根据产品预期用途、设计特征和非临床研究能够提供的证据，确定临床评价需要解决的问题，统筹考虑临床试验和RWE 在产品评价中的作用。在RWE 具有明确的辅助作用时，可根据研究目的进行良好的、与研究目的相适应的数据质量控制以及研究设计、实施、分析和报告。

引用本文

滕颖影，卢红，崔馨月，杨圆，刘英慧＊.医疗器械真实世界研究设计和统计分析指导原则解析和探讨[J].中国食品药品监管.2024.10（249）：42-49.

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑