总结了美国食品药品监督管理局（FDA）关于药械组合产品常见问题解答。

 

一般问题

什么是药械组合产品？

药械组合产品是由药物和器械、生物制品和器械、药物和生物制品，或药物、器械和生物制品的任意组合构成的产品。根据21 CFR 3.2(e)，药械组合产品的定义包括：

 

1. 由两个或更多受监管组件（即药物/器械、生物制品/器械、药物/生物制品或药物/器械/生物制品）组成，它们在物理上、化学上或以其他方式结合或混合，并作为一个单一实体生产的产品（通常被称为“单一实体”组合产品）；

2. 两个或更多单独产品打包在一起，作为一个单元包装，包括药物和器械产品、器械和生物制品，或生物制品和药物产品（通常被称为“联合包装”组合产品）；

 

3. 药物、器械或生物制品单独包装，根据其研究计划或拟议标签，仅用于与已批准的单独指定的药物、器械或生物制品一起使用，两者都需要实现预期用途、指示或效果，并且在拟议产品批准后，需要更改已批准产品的标签（例如，以反映预期用途、剂型、强度、给药途径或剂量的显著变化）（通常被称为“交叉标签”组合产品）；

 

4. 任何单独包装的试验药物、器械或生物制品，根据其拟议标签，仅用于与另一个单独指定的试验药物、器械或生物制品一起使用，两者都需要实现预期用途、指示或效果（另一种类型的“交叉标签”组合产品）。

药械组合产品有哪些例子？

• 与治疗药物结合的单克隆抗体

• 涂药或浸药的器械

• 药物洗脱支架、类固醇涂层尖端起搏导线、抗菌涂层导管、含杀精剂的避孕套、经皮贴片

 

• 预充式药物输送系统（注射器、胰岛素注射笔、计量吸入器）

药械组合产品办公室（OCP）的角色是什么？

OCP成立于2002年12月24日，根据2002年医疗器械用户费用现代化法案（MDUFMA）第204节的要求设立。其职责包括：

 

• 作为组合产品问题和医疗产品分类及分配问题的焦点，为机构员工和行业服务。

• 制定指导方针和法规，阐明组合产品的监管。

• 将医疗产品分类为药物、器械、生物制品或组合产品，并在分类或分配不明确或有争议时，分配给FDA中心进行市场前审查和监管。

• 通过监督及时性、协调一致性以及涉及多个机构中心的审查的协调性，包括通过监控和管理中心咨询流程，确保组合产品及时有效的市场前审查。

• 确保组合产品一致和适当的市场后监管。

• 解决有关组合产品市场前审查及时性的争议。

 

产品管辖/组合产品和非组合产品的分配

药械组合产品如何分配审查？

药械组合产品被分配给负责其市场前审查和监管的主要FDA中心。根据法案第503(g)(1)节，根据组合产品的主要作用模式（PMOA）来分配到一个中心，该中心负责市场前审查和市场后监管，或称为主导中心。例如，如果器械-生物制品组合产品的主要作用模式归因于生物制品，则负责该生物制品市场前审查的机构组成部分将负责该组合产品。

 

如何获得医疗产品分类或中心分配的机构决定？

发起人可以通过请求指定（RFD）流程正式请求分配，或者通过提交预请求指定（Pre-RFD）来获得有关其组合产品或产品的非正式非约束性反馈。

 

如何提交预请求指定（Pre-RFD）？

Pre-RFD流程可用于提供关于医疗产品是否为药物、器械、生物制品或组合产品以及/或将被分配到哪个中心的非正式、非约束性反馈。发起人可以联系OCP（例如，发送邮件至combination@fda.gov[1]）了解如何提交Pre-RFD。此外，OCP最近发布了有关Pre-RFD的草案指南，可能会有所帮助。

 

如何提交请求指定（RFD）？

请求指定（RFD）流程在21 CFR 第3部分中概述，RFD中应包含的具体信息在21 CFR 3.7中有详细说明。FDA还发布了指南文件“如何编写请求指定”，为发起人提供指导，说明FDA在RFD中需要哪些信息以便进行产品分类和分配决定。

 

何时应该请求OCP就我的医疗产品分类或中心分配提供意见？

通常，当分类和/或中心分配不明确或存在争议时，发起人会向OCP提交RFD或Pre-RFD。如果发起人认为其产品的分类和中心分配很清楚，他们可以直接联系他们认为负责其医疗产品市场前审查和市场后监管的中心。如果中心确定分类和/或中心分配不明确，他们可能会将发起人引荐至OCP。

 

组合产品的市场前审查和市场后监管

组合产品应该使用哪种研究申请？

a. 需要多少申请？ 通常，一个研究申请就足以涵盖一个组合产品。该申请应包括整个组合产品的所有信息。例如，如果研究是针对药物-器械组合产品，申请应包括通常分别提交给IND和IDE的药物和器械的详细信息。

 

b. 需要IND/IDE吗？ 您应该考虑确定何时需要研究性新药申请（IND）或研究性器械豁免申请（IDE），以确定是否需要为组合产品提交研究申请，并在做出这些决定时考虑每个组成部分以及组合产品本身。

 

通常，如果组合产品有药物或生物制品PMOA，则提交IND；如果有器械PMOA，则提交IDE。OCP可以在您对研究申请和21 CFR 312和812中有关您的研究性组合产品的IND和IDE要求有疑问时提供帮助。

 

c. 哪个中心牵头？ 组合产品的牵头中心由主要作用模式（PMOA）决定。在大多数情况下，研究申请的类型通常是由牵头中心要求的。例如，如果药物组成部分提供PMOA，牵头中心通常是药物评估和研究中心，研究将在IND下进行。

 

组合产品需要哪些类型的市场申请？

组合产品通常根据提供组合产品主要作用模式（PMOA）的组成部分的市场授权类型进行市场销售，即：

 

• 如果它有药物PMOA，则为新药申请（NDA）或简化新药申请（ANDA）；

 

• 如果它有生物制品PMOA，则为生物制品许可申请（BLA）；

 

• 或者如果它有器械PMOA，则为市场前批准申请（PMA）、新认证或市场前通知（“510(k)”）。

 

通常，一个市场申请就足以涵盖一个组合产品。然而，在某些情况下，发起人可能希望为组合产品的不同组成部分提交单独的市场申请，FDA可能会考虑允许这样做。

 

OCP是否审查组合产品的市场申请？

不，OCP不审查组合产品的市场申请。根据需要，OCP分配牵头中心（CBER、CDER或CDRH），该中心将负责组合产品的市场前审查和监管。此外，OCP可作为行业和机构审查人员的资源，以帮助促进审查过程。

 

提交组合产品的市场申请应使用什么格式？

OCP和中心正在继续制定组合产品市场申请的格式建议，这将有助于促进所有适当的机构组成部分根据申请提交类型进行审查。

 

对于向CBER或CDER提交IND、BLA或NDA的申请人，如果使用eCTD格式，请参见eCTD技术一致性指南中的组合产品部分：技术规范文件：“行业指南提供电子格式的监管提交-某些人类药品产品申请和使用eCTD规范的相关提交”。

 

对于其他提交类型，鼓励发起人在与机构的预提交会议中讨论此问题。

 

如何请求OCP或咨询中心的审查人员参加监管会议，例如与机构审查人员一起参加pre-IDE或pre-IND会议？

您可以在向牵头中心的提交中提出此类请求，并抄送OCP。

 

组合产品适用哪些良好生产规范规定？

最终规则确定了适用于组合产品的CGMP要求（编入21 CFR 4），以及展示符合这些要求的选项。有关更多信息，请查看最终规则和最终指南文件，这些文件提供了更多信息。

 

组合产品如何报告不良事件？

最终规则解决了组合产品的市场后安全报告要求（PMSR）。

 

在哪里可以找到支持组合产品市场授权所需信息的指南？

OCP和中心已发布有关特定组合产品类别和市场前监管考虑因素的指南。这些指南可以在FDA网站上找到。如果您有任何问题或疑虑，请联系牵头中心的审查部门进行讨论。

 

如何向机构提交专有信息以用于组合产品审查？

主文件可以由申请人用来提交机密的、贸易秘密数据，这些数据对申请人来说是未知的，但是是用于审查研究性或市场性提交的专有信息。对于依赖这些数据，申请人应提供来自主文件持有者的引用权信函。

 

申请人可以引用位于任何医疗产品中心（即CBER、CDER、CDRH）的主文件。这些主文件中的信息应该更新和组织，以加快FDA的审查。请参见FDA网站上有关药物主文件和药物主文件夹、生物制品主文件以及器械主文件的指南。

 

OCP如何帮助我解决有关组合产品市场前审查的争议？

OCP可以协助FDA监管实体解决它们与中心或其他FDA组成部分之间可能出现的有关组合产品市场前审查或其他监管问题的争议。请求协助的请求可以提交至OCP的邮箱combination@fda.gov[1]。

 

关于正式争议，即组合产品市场前审查的及时性，OCP已发布指南文件，其中描述了提交请求以解决争议的程序。如果受监管实体希望对FDA组合产品市场前审查决定提出上诉，该实体应使用牵头中心的适当上诉机制。

 

一些常被误认为“组合产品”的医疗产品类型的例子是什么？

一些FDA监管的产品旨在一起使用以达到其治疗或诊断效果，但不符合组合产品的监管定义。这可能是针对一起使用的医疗产品的情况，例如，针对一般输送未指定药物的注射器或两个或更多同类医疗产品（例如，药物和药物，或器械和器械）被包装或标记为彼此使用（例如，21 CFR 300.50下的固定剂量组合药物）。同样，医疗产品与非医疗产品的组合，例如药物与膳食补充剂、化妆品或食品的组合，不是组合产品。

 

我认为我的组合产品可能有资格获得孤儿药或生物制品指定或人道主义使用设备豁免。在哪里可以找到有关这些指定的信息？

有关孤儿产品和人道主义使用设备指定的信息，可以在FDA网站关于开发罕见疾病和条件产品的部分找到。如果您不确定您的产品是药物、生物制品、器械还是组合产品（即，其监管身份不明确），在提交孤儿产品或人道主义使用指定请求之前，建议您联系OCP（见上述信息）。

 

如何提交信息自由法案（FOIA）请求以获取有关组合产品批准或其他信息的更多信息？

请访问FDA的FOIA请求页面以获取更多信息。

 

参考文献 https://www.fda.gov/combination-products/about-combination-products/frequently-asked-questions-about-combination-product

 

 

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑