1. 化学药品变更制剂原料药供应商申请事项，需提供新产地原料药的哪些证明性文件？

问：化学药品变更制剂原料药供应商申请事项，需提供新产地原料药的哪些证明性文件？

答：应提供新产地原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、与制剂共同审评审批结果截图、化学原料药上市申请批准通知书及核准后的生产工艺和质量标准等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）、质量保证协议、购进凭证（如发票等）及出入厂检验报告等。

2. 如何规范撰写药品上市后生产场地变更申报资料？

问：如何规范撰写药品上市后生产场地变更申报资料？

答：（1）体例格式应符合《药品注册申报资料格式体例与整理规范（2020年12号）》及《关于进一步规范药品上市后生产场地变更管理要求的通知苏药监审批函〔2021〕160号）》（以下简称“160号文”）文的要求，申报资料应列目录，逐项整理和提交，逐项资料应加“封面”并加盖公章。“160号文”要求的1-8号资料不可缺项，每项资料内容应完整。

（2）整理装订要求

1. 申报资料项目封面

1.1 每项资料加“封面”，每项资料封面上注明：药品名称、资料项目编号、资料项目名称、申请人、联系人姓名、联系电话、地址等。

1.2 右上角注明资料项目编号。

1.3 各项资料之间使用明显的区分标志。各项文件通过标签与其他文件分开。

2. 申报资料内容

2.1 药品上市后生产场地变更系统上传的电子件应当保持完整、清晰、真实、可靠。

2.2 申报资料中同一内容（如药品名称、申请人名称、申请人地址等）的填写应前后一致。

2.3 外文资料应翻译成中文，申请人应对翻译的准确性负责。

具体要求可在国家药品监督药品审评中心网站上查阅《药品注册申报资料格式体例与整理规范》。

3、药品上市后生产场地变更，普通口服固体制剂中间产品/待包装产品的存放时限有哪些技术要求？

问：药品上市后生产场地变更，普通口服固体制剂中间产品/待包装产品的存放时限有哪些技术要求？

答：中间产品是指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品。待包装产品是指尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品。 存放时限是指中间产品/待包装产品在规定条件下存放并确保能持续符合既定质量标准的时间。

在药品生产过程中，需要长时间贮存或需要特殊贮存的中间产品/待包装产品，申请单位应予以重视。在场地变更研究工作中，场地变更前后生产工艺、关键设备、贮存条件、存放形式、原辅料和包材等发生变更时，应通过风险评估判断是否需要对存放时限进行重新研究、确认或验证。

不同剂型中间产品/待包装产品的存放时限需考察的内容各有侧重，申请单位应在风险评估的基础上，结合剂型、中间产品/待包装产品的特点，开展必要的中间产品/待包装产品存放时限研究，合理设计考察时间点和检测项目。 通常选择一个批次或多个批次的中间产品/待包装产品，通过稳定性试验研究结果和实际生产需要，确定合理的存放时限。中间产品/待包装产品的存放时间不应超过规定的存放时限。

WHO存放时限研究通用指南中提供了口服固体包衣片可供参考的存放时限研究案例：
Stage

研究的工序

Study time

考察时间点

Test to be carried out as per specification

检测项目

Binder preparation

黏合剂制备

Initial, 2, 5, 8 hours.

In case of starch:

initial, 2, 5 hours

0、2、5、8h；

如果含有淀粉：0、2、5h

Microbial test, appearance, viscosity, if applicable

微生物限度、外观、黏度（如必要）

Dispersions prepared (including granulation pastes, coating solution and coating suspension

分散液制备（包括制粒的黏合剂、包衣溶液和包衣混悬液）

Initial, 12, 24, 36, 48,

60, 72 hours

0、12、24、36、48、60、72h

Physical appearance, specific gravity, viscosity, sedimentation, pH, microbial test

外观、比重、黏度、沉积物、pH、微生物限度等

Granule

颗粒

Initial, 15th day,

30th day, 45th day

0、15、30、45d

Description, assay, related substances, loss on drying, water content, particle size distribution, bulk density, tap density, angle of repose

性状、含量、有关物质、干燥失重、水分、粒度分布、堆密度、振实密度、休止角等

Blend

混合

Initial, 15th day,

30th day, 45th day

0、15、30、45d

Microbial test, loss on drying, blend uniformity, particle size, bulk/tapped density

微生物限度、干燥失重、混合均匀度、粒度分布、堆密度/振实密度等

Core tablets-uncoated (in bulk container)

素片（未包衣，在散装容器中）

Initial, 30th day,

45th day, 60th day

and 90th day

0、30、45、60、90d

Description, hardness, thickness, friability, disintegration, dissolution or dissolution profile, assay, degradation products/related substance, uniformity of dosage units, microbial test

性状、硬度、厚度、脆碎度、崩解时限、溶出度或溶出曲线、含量、有关物质、含量均匀度、微生物限度等

Coated tablets (in bulk container)

包衣片（在散装容器中）

Initial, 30th day,

45th day, 60th day

and 90th day

0、30、45、60、90d

Description, appearance or visual examination, hardness, thickness, friability, disintegration, dissolution or dissolution profile, assay, degradation products/related substance, moisture content, microbial test

性状、外观或目视检查、硬度、厚度、脆碎度、崩解时限、溶出度或溶出曲线、含量、有关物质、水分、微生物限度等

4、化学药品上市后生产场地变更稳定性考察项目设置需注意哪些问题？

问：化学药品上市后生产场地变更稳定性考察项目设置需注意哪些问题？

答：申请单位在进行生产场地变更稳定性研究方案设计时，应考虑到考察条件、取样时间点、检验方法、稳定性考察项目等。

生产场地变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。因此，稳定性考察项目应以注册申报时的稳定性考察项目为依据，选择在药品保存期间易于变化，可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目。

列入《中国药典》9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则附表原料药物及制剂稳定性重点考察项目参考表中的考察项目，即使不在成品质量标准中，也应进行稳定性考察。 比如乳膏剂的“分层现象”，口服混悬剂的“再分散性”等。

必要时，申请单位还需根据自身产品特点，进行一些额外的稳定性项目考察，例如某些注射剂对温度较为敏感，运输过程中温度变化会引发物相变化、沉淀或聚集的风险，需增加冻融试验的考察。

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑