摘 要

疫苗国家监管体系的建设完善只有进行时，没有完成时。通过研究我国疫苗政策法规与监管流程，分析健全的疫苗国家监管体系带来的效益，比较不同国家疫苗监管之间的差异，挖掘疫苗从生产到上市后使用过程中出现的经典事件及原因，探究新冠肺炎疫情期间国内外疫苗应急审批机制的重要作用，有利于逐步完善我国疫苗监管法律法规，不断增强药品监管能力，保障疫苗安全、有效、质量可控。

关键词

疫苗法规；监管体系；世界卫生组织；国际对比；监管事件

近年来，我国药品监管现代化步伐不断加快，药品管理法规体系日渐完善，2019 年6 月、8月分别通过《疫苗管理法》[1]、《药品管理法》[2]。随着智慧监管和监管科学发展逐步深化，药品监管能力加速提升，有利于对疫苗实施全过程、全环节、全方位的严格监管[3]。2022 年8 月23 日，世界卫生组织（World Health Organization，WHO） 宣布，中国通过疫苗国家监管体系（National Regulatory Authority，NRA）评估。这是我国疫苗监管体系先后于2011 年、2014 年两次通过NRA 评估后，在2022 年第三次通过WHO 标准升级后的全面评估。这意味着我国的疫苗监管体系达到WHO 评估标准，对标国际先进水平，具有里程碑意义。疫苗产品的安全性和可靠性事关人民生命健康与公共卫生安全，因此疫苗NRA 仍在与时俱进，不断提升[4]。

本文以落实疫苗全生命周期的监管工作为出发点，对我国疫苗法规和监管进行梳理，并基于国际视角评估我国监管体系，对比国外监管体系的差异，分析历史上疫苗监管经典事件和新冠肺炎疫情期间各国疫苗应急审批机制的重要作用，以期对我国疫苗监管法律法规的修改或制定有所启示，促进我国疫苗监管体系更加成熟和国际化。

01.中国疫苗法规和监管

我国是全球大的疫苗生产国，也是世界上少数依靠自身力量解决全部免疫规划疫苗需求的国家之一。 疫苗关系人民群众生命健康，关系公共卫生安全和国家安全，是国家战略性、公益性产品[5-6]。 党中央、国务院高度重视人民群众用药安全，要求贯彻“四个严”要求，用“严谨的标准、严格的监管、严厉的处罚、严肃的问责”加强疫苗监管，坚持风险管理、全程管控、社会共治的原则，建立科学、严格的监督管理制度[7]。 在2001年《药品管理法》第一次修订的基础上，出台了《预防接种异常反应鉴定办法》[8]、《疫苗流通和预防接种管理条例》[9]、《疫苗储存和运输管理规范（2017 年版）》[10]、《预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则》[11]。 在2019 年《药品管理法》第二次修订的基础上，出台了《生物制品批签发管理办法》[12]、《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明（2021 年版）》[13]、《疫苗生产流通管理规定》[14] 等与疫苗相关的条例、规章及规范。

为了完善疫苗监管长效机制，明确各方责任和义务，《疫苗管理法》已于2019 年6 月29 日第十三届全国人民代表大会常务委员会第十一次会议通过，并于2019 年12 月1 日起实行。 《疫苗管理法》构建了覆盖疫苗全过程和全生命周期的严格监管制度，这是我国就疫苗管理进行综合立法，在世界上也具有开创性的意义。 此外，2019 年4月2 日，国务院发文同意建立疫苗管理部际联席会议制度，由国家市场监督管理总局、国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局牵头，统筹研究疫苗产业布局、行业规划、生产流通、质量安全、供应储备、预防接种、补偿赔偿等重大问题， 加快推进疫苗技术创新、工艺优化和产业升级； 定期分析疫苗安全形势， 会商研判疫苗案件办理、信息发布，组织制定疫苗安全事件应急预案； 提出加强和改进疫苗工作的意见， 推进监管能力建设和监管方式创新[15]。

1.1 疫苗研制和注册

通常，疫苗从研发到上市，要历经临床前研究、申报临床、临床试验机构申请和注册临床试验等阶段，一般会经历8 年甚至20 多年漫长的研发过程。

临床前研究：根据每个疫苗情况，选择菌毒株、工艺研究、质量研究，并对制品选择小鼠、豚鼠、兔或猴等进行动物试验。 在初步提示工艺可控、质量稳定及安全有效的前提下， 向国家药品监督管理部门申请进行临床试验。 临床前研究一般需要5~10 年[16]。

申报临床：申请人在提出新药药物临床试验申请之前，应向国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）提出沟通交流会议申请，由药审中心通知申请人是否召开沟通交流会议，并与申请人商议会议时间。 申请人应按沟通交流相关要求按时提交完整的沟通交流会议资料，包括临床试验方案或草案、对已有的药学和非临床研究数据及其他研究数据的完整总结资料。 药审中心对申请人提交的沟通交流会议资料进行初步审评，在沟通交流会议召开至少2 日前，通过“申请人之窗”将初步审评意见和对申请人所提出问题的解答意见告知申请人。 申请人在收到初步审评意见和解答意见后，应尽快反馈问题是否已经得到解决。 申请人认为问题已经解决不需要召开沟通交流会议的，应通过药审中心网站“申请人之窗”告知药审中心取消沟通交流会议申请； 申请人认为申请沟通交流的问题仍未得到解决的， 按原定计划继续组织会议召开。 沟通交流会议由药审中心工作人员主持，双方围绕药物临床试验方案就申请人提出的关键技术问题，以及已有资料和数据是否支持实施临床试验开展和受试者安全风险是否可控进行讨论，并为后续研究提出要求和建议。 现有资料、数据或补充完善后的资料、数据能够支持开展临床试验的，申请人即可在沟通交流会议之后或补充资料和数据后按照相关要求提交新药临床试验申请和申报资料。 药审中心在收到申报资料后5 日内完成形式审查。 符合要求或按照规定补正后符合要求的，发出受理通知书，自受理缴费之日起60 日内，未收到药审中心否定或质疑意见的，申请人可以按照提交的方案开展临床试验。 对于已受理的申报资料不符合审评技术要求的，药审中心可通过沟通交流或补充资料方式一次性告知申请人需要补正的全部内容，申请人应在收到补充资料通知之日起5 日内一次性提交补充资料。 申请人补充资料后在该申请受理缴费之日起60 日内未收到药审中心其他否定或质疑意见的，可按照完善后的方案开展临床试验。 申请人未按时限补充资料或补充资料仍不能满足审评要求的，药审中心以暂停临床试验通知书方式通知申请人，并列明目前尚不具备开展临床试验的原因[17]。

临床试验机构申请：企业按规定选择符合要求的临床研究现场和临床研究者，并向监管部门提出一次性疫苗临床试验机构资格认定申请。 疫苗临床试验应当由符合国务院药品监督管理部门和国务院卫生健康主管部门规定条件的三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构实施或者组织实施。 开展疫苗临床试验应当经伦理委员会审查同意，由国务院药品监督管理部门审核批准。 审慎选择受试者，合理设置受试者群体和年龄组，并根据风险程度采取有效措施，保护受试者合法权益。

注册临床试验：新型疫苗的临床研究包括三阶段的临床试验。 Ⅰ期临床试验初步考察人体安全性，一般受试者为几十例到上百例。 Ⅰ期临床试验结果显示疫苗安全性良好，方可进行Ⅱ期临床试验。 Ⅱ期临床试验主要进行疫苗的剂量探索研究，以及初步的有效性评价并考察进一步扩大人群后的安全性。 一般受试者为几百例到上千例。 Ⅱ期临床试验达到预期目的后，方可进行Ⅲ期临床试验。 Ⅲ期临床试验采用随机、盲法、安慰剂对照（或对照苗）设计，全面评价疫苗的有效性和安全性，一般受试者为几千例到几万例不等。 Ⅲ期临床试验是疫苗上市获得注册批准的基础。 关键性Ⅲ期临床试验获得预期临床保护效果，安全性良好，企业方可将临床数据资料递交国务院药品监督管理部门申报生产。 全部临床试验一般耗时3~8 年，有的甚至长达10 年以上。 每期临床试验都设有严密的安全性监测和严格的终止标准，每个疫苗都可能因为达不到预设目的或预期要求在临床试验期间被叫停，甚至被终止[16]。

完成疫苗临床试验后，企业可向药审中心提供真实、充分、可靠的数据和资料进行审评，审评期间可组织开展临床数据核查。 满足生产条件的企业，将由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织对企业生产现场进行检查，进行3 批疫苗生产一致性的系统验证，为生产全过程的系统性动态验证，包括从投料开始直至形成产品的各个生产环节，并实施全过程控制，对关键中间品进行抽样。 检查组将对3批检查期间的产品进行现场抽样，送中国食品药品检定研究院检定，检定合格后国务院药品监督管理部门将现场动态检查结果、中国食品药品检定研究院检定结果与注册审评意见进行三合一综合评价，对认为安全、有效、工艺真实、质量可控的疫苗予以批准注册申请，同时对疫苗的生产工艺、质量控制标准和说明书、标签予以核准， 并在其网站上及时公布疫苗说明书、标签内容。

1.2 疫苗生产和批签发

国家对疫苗生产实行严于一般药品生产的准入制度。 从事疫苗生产除符合一般药品的生产条件外，还必须具备适度规模和足够的产能储备、具有保证生物安全的制度和设施并符合国家疾病预防控制需要。 疫苗上市许可持有人的法定代表人、主要负责人具有良好的信用记录，生产管理负责人等关键岗位人员具有相关专业背景和从业经历。

疫苗的生产和检验严格按照经核准的生产工艺和质量控制标准，疫苗上市许可持有人应当具备疫苗生产能力； 超出疫苗生产能力范围需要委托生产的，应当经国务院药品监督管理部门批准，符合国家有关规定。 疫苗上市许可持有人按照规定对疫苗生产全过程和疫苗质量进行审核、检验； 采用信息化手段记录生产、检验数据； 确保生产过程持续合法、合规，相关资料和数据真实、完整和可追溯。 按照规定，疫苗生产企业必须对每一批上市疫苗的安全性、有效性等进行全部项目的检验，自检合格后向国家药品监督管理局指定的批签发机构申报批签发。

在国家疫苗管理体系中，批签发作为监管机构对疫苗上市前特别增加的一种监管手段，对上市疫苗的安全有效监管发挥着重要作用。 按照疫苗管理有关规定，每批次疫苗上市销售前或者进口时，应当经国务院药品监督管理部门指定的批签发机构按照相关技术要求进行审核、检验。 符合要求的，发给批签发证明； 不符合要求的，发给不予批签发通知书。 不予批签发的疫苗不得上市销售，并应在药品监督管理部门的监督下销毁。

疫苗批签发通常采取资料审核和样品检验相结合的方式。 由于每批疫苗均要批签发，且检验项目多、耗时长，批签发时对所有项目再进行全部检验是不现实的[18]。 为保证产品能够及时进入市场、满足供应，按照国际通行做法，批签发机构并不需要对每批疫苗进行全检，而是根据风险评估原则，结合产品特性、使用人群、既往批签发历史、GMP 检查情况、产品上市后的不良反应监测结果以及企业诚信度等情况，确定批签发制品检验项目和抽验比例[19]。 批签发机构在具体操作过程中，可以根据品种的工艺及质量控制成熟度、既往批签发等情况进行综合评估，对检验项目和检验频次进行必要调整。 一旦批签发产品出现不合格项目，批签发机构会对后续批次产品的相应项目增加检验频次。

此外，若在批签发过程中发现存在重大质量安全风险的疫苗，由药品监督管理部门对疫苗上市许可持有人进行现场检查，根据检查结果对相关产品或者所有产品不予批签发或者暂停批签发，并责令整改。

公众可在批签发机构网站上查询上市疫苗批签发结果。 批签发公布的信息一般包括：已通过批签发、允许销售的每批疫苗的产品名称、批号、有效期、生产企业、签发日期和签发结论等。

1.3 上市后研究和管理及疫苗的流通和使用

疫苗上市后还要进行扩大人群的Ⅳ期临床研究和观察，对疫苗在更大规模人群的安全性和有效性进行继续评价[16]。 疫苗上市许可持有人应当建立健全疫苗全生命周期质量管理体系，制定并实施疫苗上市后风险管理计划，主动开展上市后研究，对疫苗的安全性、有效性进行进一步确证，并对疫苗进行质量跟踪分析，持续改进生产工艺和质量控制标准，提高工艺稳定性。 对可能影响疫苗安全性、有效性和质量可控性的变更应当进行充分验证，并按规定报请批准、备案或者报告。 对产品设计、生产工艺、安全性或者有效性明显劣于预防、控制同种疾病的其他疫苗品种时，应予以淘汰。 疫苗上市许可持有人根据疫苗上市后研究、异常反应情况等持续更新说明书、标签，并按照规定申请核准或者备案。 此外，国家还通过市场抽检监测疫苗上市后质量情况，药品监督管理部门对包括疫苗在内的生物制品定期组织上市后监督抽验，即从市场流通环节抽取样品，检验疫苗质量[20]。

疫苗采购方式。 国家免疫规划疫苗由国务院卫生健康主管部门会同国务院财政部门等组织集中招标或者统一谈判, 形成并公布中标价格或者成交价格，各省、自治区、直辖市统一采购； 其他疫苗由各省、自治区、直辖市通过省级公共资源交易平台组织采购。

规范疫苗储存和流通。 疫苗上市许可持有人向疾病预防控制机构供应疫苗产品，疾病预防控制机构向接种单位供应疫苗产品。 疾病预防控制机构以外的单位和个人不得向接种单位供应疫苗，接种单位不得接收疾病预防控制机构以外单位和个人供应的疫苗。 疫苗上市许可持有人将疫苗配送至疾病预防控制机构或者疾病预防控制机构指定的接种单位。 疫苗的流通应遵守疫苗储存、运输管理规范，全过程处于规定的温度环境，冷链储存符合要求并定时监测、记录温度，保证疫苗质量，不符合温度控制要求的不能接收或者购进。 依据国家规定，绝大部分疫苗的冷链运输、储存温度需要保持在2~8℃的低温区间内。 过期、包装无法识别、不符合储存和运输要求的疫苗，应采取隔离存放、标注警示标志等措施。

规范疫苗的使用。 预防接种实行居住地管理，儿童离开原居住地期间，由现居住地承担预防接种工作的接种单位负责对其实施接种。 在实施接种前医疗卫生人员需要告知受种者或者其监护人所接种疫苗的品种、作用、禁忌、不良反应以及现场留观等注意事项，询问受种者的健康状况以及是否有接种禁忌等情况，并如实记录告知和询问情况。 预防接种要求完整、准确记录接种信息，包括疫苗的品种、生产企业、小包装单位的识别信息、有效期、接种时间、实施接种的医疗卫生人员、受种者等内容，确保可追溯，且接种记录应当保存至疫苗有效期满后不少于5 年备查。 免疫规划疫苗的接种不收取任何费用，非免疫规划疫苗的接种除收取疫苗费用外，还可以按规定收取接种服务费。

1.4 预防接种异常反应监测与补偿

《疫苗管理法》《疫苗流通和预防接种管理条例》都对预防接种异常反应作出了明确定义。 预防接种异常反应，是指合格的疫苗在实施规范接种过程中或者实施规范接种后造成受种者机体组织器官、功能损害，相关各方均无过错的药品不良反应。 下列情形不属于预防接种异常反应：①因疫苗本身特性引起的接种后一般反应。 ②因疫苗质量问题给受种者造成的损害。 ③因接种单位违反预防接种工作规范、免疫程序、疫苗使用指导原则、接种方案给受种者造成的损害。 ④受种者在接种时正处于某种疾病的潜伏期或者前驱期，接种后偶合发病。 ⑤受种者有疫苗说明书规定的接种禁忌，在接种前受种者或者其监护人未如实提供受种者的健康状况和接种禁忌等情况，接种后受种者原有疾病急性复发或者病情加重。 ⑥因心理因素发生的个体或者群体的心因性反应。

对于疫苗接种异常反应，我国现已建立疫苗接种异常反应监测报告系统，发生疑似预防接种异常反应的情况立即按规定报告疾病预防控制机构。 疾病预防控制机构组织专家组对疑似预防接种异常反应的情况进行调查诊断，如诊断结果属于预防接种异常反应或者不能排除的，造成受种者死亡、严重残疾或者器官组织损伤的，给予补偿。

预防接种异常反应的具体补偿办法由省、自治区、直辖市人民政府制定。 其中第一类疫苗引起的预防接种异常反应，补偿费用由省、自治区、直辖市人民政府财政部门在预防接种工作经费中安排； 第二类疫苗引起的预防接种异常反应，补偿费用由疫苗上市许可持有人承担。 国家鼓励建立通过商业保险等形式对预防接种异常反应受种者予以补偿的机制[9]。

1.5 保障措施和监督管理

1.5.1 保障措施

县级以上人民政府应当将疫苗安全工作、购买免疫规划疫苗和预防接种工作所需经费纳入本级政府预算，保证国家免疫规划的实施。 国家根据需要对经济欠发达地区的预防接种工作给予适当支持。 省、自治区、直辖市人民政府和设区的市级人民政府应当对经济欠发达地区的县级人民政府开展与预防接种相关的工作给予必要的经费补助。

国务院卫生健康主管部门根据各省、自治区、直辖市国家免疫规划疫苗使用计划，向疫苗上市许可持有人提供国家免疫规划疫苗需求信息，疫苗上市许可持有人根据疫苗需求信息合理安排生产。

疫苗可能出现供应短缺风险时，国务院卫生健康主管部门、国务院药品监督管理部门提出建议，国务院工业和信息化主管部门、国务院财政部门应当采取有效措施，保障疫苗生产供应。

1.5.2 监督管理

明确职责。县级以上地方人民政府对本行政区域的疫苗监管工作负责；药品监督管理部门依法对疫苗的研制、生产、储存、运输以及预防接种中的疫苗质量进行监督检查；卫生健康主管部门依法对国家免疫规划的实施、预防接种活动进行监督检查。药品监督管理部门加强现场检查，向疫苗上市许可持有人派驻检查员。发现假劣疫苗或者质量可疑的疫苗，应当立即停止销售、配送、使用，必要时立即停止生产并上报，由药品监督管理部门对质量可疑的疫苗采取查封、扣押等措施。

全程信息化追溯制度。疫苗上市许可持有人、疾病预防控制机构、接种单位依法建立疫苗追溯体系，如实记录疫苗的流通、使用信息，实现疫苗小包装单位的生产、储存、运输、使用全过程可追溯。疫苗上市许可持有人按照规定及时在企业网站公示疫苗产品信息、说明书和标签、药品质量管理规范执行情况、批签发情况、产品召回情况、接受检查和处罚情况以及疫苗责任强制保险等信息。

我国实行疫苗安全信息统一公布制度。疫苗安全风险警示、重大疫苗安全事故及调查处理等信息等由国务院药品监督管理部门会同有关部门统一公布。全国疫苗预防接种异常反应报告情况，由国务院卫生健康主管部门会同国务院药品监督管理部门统一公布。国家对于举报疫苗违法行为的人员给予奖励，举报所在企业或者单位严重违法犯罪行为的，查证属实的，给予重奖。

县级以上人民政府制定疫苗安全事件应急预案，对疫苗安全事件分级、处置组织指挥体系与职责、预防预警机制、处置程序、应急保障措施等作出规定。疫苗上市许可持有人制定疫苗安全事件处置方案，定期检查本企业各项防范措施的落实情况，及时消除安全隐患。发生疫苗安全事件时，由疫苗上市许可持有人向省级以上人民政府药品监督管理部门报告；疾病预防控制机构、接种单位、医疗机构向所在地县级以上人民政府卫生健康主管部门、药品监督管理部门报告。药品监督管理部门会同卫生健康主管部门按照应急预案的规定，成立疫苗安全事件处置指挥机构，开展医疗救治、风险控制、调查处理、信息发布等工作，做好补种等善后处置工作。因质量问题造成的疫苗安全事件的补种费用由疫苗上市许可持有人承担。

1.6 法律责任

本文由广州佳誉医疗器械有限公司/佛山浩扬医疗器械有限公司联合编辑